Turofexorate Isopropyl (XL335)

Turofexorate Isopropyl (XL335)是一种有效的,选择性的FXR激动剂,EC50为4 nM,高选择性作用于其他核受体,如LXR, PPAR, ER等,Phase 1。

理化数据

分子量

438.47

化学式

C25H24F2N2O3

CAS

629664-81-9

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

溶解性

DMSO

33 mg/mL warmed (75.26 mM)

Ethanol

2 mg/mL (4.56 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

生物活性

产品描述

Turofexorate Isopropyl (XL335)是一种有效的,选择性的FXR激动剂,EC50为4 nM,高选择性作用于其他核受体,如LXR, PPAR, ER等,Phase 1。

靶点

FXR

4 nM(EC50)

体外研究

WAY-362450与人FXR的配体结合域(LBD)结合。WAY-362450主要存在于疏水袋,只有少数极性分子与WAY-362450接触。在启动子试验中,WAY-362450利用报告基因促进人BSEP,人SHP,和小鼠IBABP基因转录,EC50分别为17,230,和33 nM。WAY-362450在1 μM浓度下显著诱导BSEP,SHP,和IBABP的mRNAs编码,在人细胞培养物中作用分别为13-,2-,和20-倍。WAY-362450在1 μM浓度下抑制人Hep3B肝癌细胞中白细胞介素-6诱导的CRP表达,抑制作用在FXR被短链RNA干扰时减弱。

体内研究

WAY-362450以3 mg/kg的剂量静脉注射或口服给药,在大鼠体内持久的半衰期为25小时,具有适中的体积分布容积,以及3.3 L/kg的低清除率。WAY-362450以10 mg/kg的剂量,对正常C57bl/6小鼠口服给药7天,显著使甘油三酯降低到62.0 ± 6.4 mg/dL,总胆固醇降低到78.1 ± 5.0 mg/dL。WAY-362450以1和3 mg/kg/day的剂量对LDLR−/−小鼠口服给药6周,甘油三酯分别降低19%和 39%,总胆固醇分别减低23% 和50%,病变分别减少18%和36%。WAY-362450以30 mg/kg每天的剂量对野生型C57BL/6小鼠腹腔内给药4天,减弱肝脏中脂多糖诱导的血清淀粉样蛋白P成分和血清淀粉样蛋白A3 mRNA水平。WAY-362450以30 mg/kg/day的剂量对成年雄性C57BL/6小鼠口服给药减少炎性细胞浸润和肝纤维化,炎性细胞浸润的减少与角化细胞衍生的趋化因子(mKC)和MCP 1的血清水平降低,以及MCP-1和VCAM-1的肝基因表达减少相关,WAY-362450治疗使肝纤维化减少与纤维化指标的肝脏基因表达减少相一致。WAY-362450以30mg/kg的剂量对LDLR−/− 和apoE−/−小鼠口服给药阻断饮食性高甘油三酯血症和非-HDL高密度脂蛋白胆固醇水平,并几乎完全抑制大动脉病变的形成,WAY-362450也会诱导小异二聚体伴侣分子(SHP)表达,并抑制胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)和甾醇12α-羟化酶(CYP8B1)表达。

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CAS 号:629664-81-9
英文名字:WAY-362450
质量标准:>98%,FXR激动剂
分子式:C25H24F2N2O3