464.64

化学式

C29H40N2O3

CAS号

112648-68-7

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

24 mg/mL warmed (51.65 mM)

DMSO

0.01 mg/mL warmed (0.02 mM)

Water

难溶或者不溶

U73122是一种强效phospholipase C (PLC)抑制剂，能够减少激动剂诱导的血小板和中性粒细胞中Ca2+增加。

靶点

体外研究

U73122显著抑制各种激动剂，包括胶原蛋白，凝血酶，ADP，花生四烯酸诱导的人血小板的聚集，IC50为1-5 μM。凝血酶或者U-46619通过抑制被血小板可溶组分催化的磷脂酰[3H]肌糖和磷脂酰[3H]肌糖4,5-二磷酸的水解(Ki分别为9 和40 μM)，诱导IP3的产生和随后细胞溶质中Ca2+的快速增加，U-73122 (10 μM)会对其产生抑制。U-73122抑制胶原蛋白诱导的血栓素B的产生，胶原蛋白通过抑制受体耦合的花生四烯酸转移产生诱导作用。U73122也会抑制FMLP诱导的人多形核中性白细胞聚合，以及相关的IP3和甘油二酯的产生。U-73122剂量依赖性抑制C5a，FMLP，PAF和 LTB4诱导的MPO和B12-BP从细胞松弛素B处理的PMNs中释放。MPO释放的IC50值为60 (FMLP)，110 (LTB4)，115 (C5a)和120 (PAF) nM；B12-BP释放的IC50值为105 (FMLP)，110 (LTB4)，120 (C5a)和140 (PAY) nM。U-73122也是C5a或 FMLP激活的细胞松弛素B处理的PMNs产生超氧阴离子的有效抑制剂， IC50 分别为160和300 nM。U-73122也会抑制FMLP刺激的PMNs中[Ca2+]i，IP3和DAG产生的增加，IC50分别为500 nM，2 μM，和2 μM。3 μM U-73122引起FMLP诱导的GTPase活性100%被抑制。U-73122浓度依赖性抑制FMLP诱发的，PKC与可提取的PMNs颗粒部分的结合，但不抑制PMN PKC的可溶制剂。U73122显著抑制重组人PLC-β2，IC50为~6 μM。U73122对PLC-β1，PLC-β3，或PLC-β4作用较弱。在人中性粒细胞中，U73122减少白介素-8和白三烯B4-诱导的Ca2+流和趋化性，IC50分别为~6 μM和 ~5 μM。在未分化的NG108-15细胞中，1 μM U73122阻断缓激肽(BK)诱导的细胞内自由Ca2+浓度的增加。暴露20分钟的IC50大约为200 nM。1 μM U73122使[Ca2+]i产生一个小但显著的增加，这导致细胞内储存的Ca 2+释放。在分化的NG108-15细胞中，U73122完全阻断去极化诱导的Ca2+流。相反，在DRG神经元中，U73122仅轻微抑制电压敏感的Ca2+通道。U73122是G蛋白介导的胰腺泡中磷脂酶C激活的相对特异性抑制剂。U73122在最大作用浓度10 μM下抑制磷脂酰肌醇(PI)对缩胆囊素(81%)或乙酰胆碱(73%)刺激的水解作用。在fura-2负载的腺泡中，U73122 (10 μM)抑制高浓度促分泌素刺激的[Ca2+]i的增加。U73122也会抑制氟化钠直接刺激G蛋白产生的[Ca2+]i信号。 U73122快速抑制低浓度缩胆囊素或乙酰胆碱引起的振荡[Ca2+]i信号。 U73122浓度和时间依赖性增加无细胞胶束系统中hPLCβ3的活性，伴随酶活性高达8倍的增加，EC50 为13.6 μM。U73122对hPLCβ3的活化需要半胱氨酸的共价修饰。U73122 (10 μM)也会激活hPLCγ1(>10倍)和hPLCβ2(~2倍)；PLC β1不会被激活或抑制。

体内研究

U73122 (30 毫克/千克，腹腔注射)阻断角叉菜胶处理1小时和3小时后大鼠后爪65%和80%的水肿。在狗体内，U73122 (0.1 毫克/毫升)分别抑制角叉菜胶诱导的65%巨噬细胞和74%淋巴细胞积累到皮下腔隙。U73122 (30 毫克/千克，腹腔注射)完全抑制小鼠腹膜炎模型中LPS诱导的巨噬细胞和淋巴细胞浸润，以及前列腺素E2(80%)，并且也会抑制12-O-十四酰-佛波醇-13-乙酸盐诱导的小鼠耳肿胀。