Selitrectinib（LOXO-195)是一种具有口服活性、高度有效的、选择性TRK激酶抑制剂，对TRKA G595R、TRKC G623R和TRKA G667C的IC50值为2-9.8 nM。它对靶点的选择性是对其他98%所检测的非TRK激酶的1000倍以上。

IC50 & Target

体外

LOXO-195在体外能有效地抑制不同的活化TRK激酶。在浓度为1 μM时，LOXO-195对目标靶点的选择性比对98%其他检测激酶（库中包含228种激酶）高1000倍以上。在包含TRK融合的KM12、CUTO-3和O-91细胞系中，LOXO-195能有效地抑制其细胞增殖(IC50 ≤ 5 nmol/L)。而在不包含TRK融合的84种细胞系中，浓度即使高达10 μM的LOXO-195对细胞生长也没有抑制作用。

体内

在由ΔTRKA驱动的肿瘤中，LOXO-195有效地减少磷酸化TRKA水平。在四种依赖于TRKA的肿瘤模型中（通过接种包含NIH 3T3 ΔTRKA, ΔTRKA G595R, ΔTRKA G667C和TPM3-NTRK1融合的KM12细胞构建的肿瘤模型），LOXO-195可引起肿瘤生长抑制作用。

LOXO-101

MB3583

Larotrectinib (LOXO-101) sulfate

MB3916

GW441756

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.6287 mL

13.1434 mL

26.2867 mL

5 mM

0.5257 mL

2.6287 mL

5.2573 mL

10 mM

0.2629 mL

1.3143 mL

2.6287 mL

50 mM

0.0526 mL

0.2629 mL

0.5257 mL

描述

Selpercatinib (LOXO-292, ARRY-192)是一种有效、特异的RET抑制剂，对WT RET, RET (V804M), RET (V804L), RET (A883F), RET (M918T)和RET (S891A)的IC50值分别为1 nM、2 nM、2 nmM、4 nM、2 nM和2 nM。

IC50 & Target

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.9026 mL

9.5129 mL

19.0259 mL

5 mM

0.3805 mL

1.9026 mL

3.8052 mL

10 mM

0.1903 mL

0.9513 mL

1.9026 mL

Selumetinib (AZD6244)是一种有效，高选择性的MEK抑制剂，对MEK1的IC50为14 nM，对MEK2的Kd值为530 nM。它也抑制ERK1/2磷酸化，IC50为10 nM，对p38α， MKK6， EGFR， ErbB2， ERK2， B-Raf等没有抑制作用。

特性

AZD6244是第一个处于随机二期研究的MEK抑制剂。

靶点

体外研究

AZD6244是ATP非竞争性的抑制剂，在IC50浓度小于40 nM时使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通过抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC细胞的生长，同时伴随着caspase-3和caspase-7分裂的加强, 及断裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。AZD6244在P38，JNK，PI3K，及MEK5/ERK5通路中的作用不大。AZD6244对感知乳腺癌细胞系中的raf突变和非小细胞肺癌细胞系中的ras突变很灵敏。

体内研究

活体研究显示AZD6244在2-1318, 5-1318, 及26-1004 4-1318移植物中明显抑制ERK1/2的磷酸化，并且在原代2-1318细胞中通过激活caspase通路诱导细胞凋亡。HT-29移植瘤是携带B-raf突变的直肠瘤模型，AZD6244 在100mg/kg剂量时可以抑制HT-29移植瘤中肿瘤的增长，并且AZD6244作用下的肿瘤指数比吉西他滨作用下的肿瘤指数要好。另外，AZD6244可以抑制HCC移植瘤的增长，HCC移植瘤的增长与细胞凋亡的增多，及细胞周期调控的减量调节有关。包括：cyclin D1, cdc-2, CDK 2 ,CDK4, cyclin B1, 及 c-Myc。

AZD8330

MB4069

Binimetinib, ARRY-438162

MB4067

BIX 02188

MB4064

Pimasertib (AS-703026)

MB9629

SL-327

MB5401

Trametinib (GSK1120212)

MB4063

U0126-EtOH

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.1849 mL

10.9247 mL

21.8493 mL

5 mM

0.4370 mL

2.1849 mL

4.3699 mL

10 mM

0.2185 mL

1.0925 mL

2.1849 mL

50 mM

0.0437 mL

0.2185 mL

0.4370 mL

激酶实验:
在杆状病毒感染的hi5昆虫细胞中表达的组成型的氮端用六聚组氨酸标记的MEK1，通过金属亲和层析、离子交换及凝胶过滤纯化。MEK1的活性评估通过测量[γ-33P]ATP 作用于ERK2的示踪[γ-33P]磷酸的渗透率。实验在96孔板中进行，保温混合物由25 mM HEPES (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 5 mM β-甘油磷酸 100 μM 原钒酸钠, 5 mM DTT, 5 nM MEK1, 1 μM ERK2, 和AZD6244 (溶解在 1% DMSO)组成。加入10 μM ATP (0.5 μC k[γ-33P]ATP/每孔)反应开始，然后在室温下温育45分钟。加入同等量的25%的三氯乙酸反应停止，使蛋白沉淀。沉淀的蛋白加到玻璃纤维过滤板上，用0.5%的磷酸冲洗掉过量的示踪ATP，然后在液体闪烁计数管中计算放射性。通过在反应混合物中改变ATP的量来决定ATP相关性。

细胞实验：

• Cell lines: 原代HCC细胞系包括2-1318, 4-1318和26-1004细胞
• Concentrations: 10 μM 左右
• Incubation Time: 24或48小时
• Method:

肿瘤细胞按2.0×104密度接种，温育48小时，然后用培养基清洗细胞两次。用不同浓度的AZD6244处理细胞24小时或者48小时。细胞活力通过MTT实验来测定。用溴脱氧核苷尿嘧啶试剂盒测定细胞增殖。
(Only for Reference)

动物实验：

• Animal Models: 携带HCC移植瘤的SCID鼠
• Formulation: 溶于水中
• Dosages: 50或100mg/kg
• Administration: 口服处理

Semagacestat (LY450139) 是γ-secretase抑制剂，作用于Aβ42, Aβ40和Aβ38时，IC50分别为10.9 nM, 12.1 nM 和12.0 nM, 也抑制Notch信号通路，IC50为14.1 nM。

靶点

Aβ42

Aβ40

Aβ38

Notch

IC50

10.9 nM

12.1 nM

12.0 nM

14.1 nM

体外研究

Semagacestat 降低稳定过量表达人类野生型的H4人类胶质瘤细胞分泌Aβ42, Aβ40和Aβ38到培养基中, IC50 分别为 10.9 nM, 12.1 nM 和12.0 nM, 不会影响细胞活性。Semagacestat 也提高细胞溶解物中的β-CTF，ECmax 为16.0 nM, 且最高浓度时这种上升可被快速降低。 Semagacestat 抑制Notch信号 ,IC50为14.1 nM。Semagacestat降低表达内源性鼠APP的鼠CTX分泌 Aβ40到培养基中，这种作用存在浓度依赖性，但是鼠CTX中形成的Aβ42比Aβ40低12倍，与野生型鼠的神经元数据一致。

体内研究

Semagacestat 按1 mg/kg剂量口服给药5.5月大的APP转基因Tg2576小鼠，明显改善记忆障碍，8天亚慢性剂量给药后，则消失。LY450139 按10 mg/kg 和30 mg/kg剂量分别作用于降低Aβ42 和Aβ40，Aβ42 和Aβ40则分别降低22-23%和36-41% ，且按0.3-10 mg/kg剂量处理提高β-CTF,这种作用存在剂量依赖性，不会抑制其他脑部γ-分泌底物，如Notch, N-cadherin 或EphA4，但是在Y-maze损害试验中野生型鼠的正常认知，以及3个月大的Tg2576小鼠不能修复认知缺陷。

特征

Semagacestat是有记载的最好的γ-分泌酶抑制剂，已经进入临床试验。

DAPT (GSI-IX)

MB3697

LY411575

MB3695

MK-0752

MB3696

YO-01027 (Dibenzazepine)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.7667 mL

13.8336 mL

27.6671 mL

5 mM

0.5533 mL

2.7667 mL

5.5334 mL

10 mM

0.2767 mL

1.3834 mL

2.7667 mL

50 mM

0.0553 mL

0.2767 mL

0.5533 mL

细胞APP处理实验和 Notch信号实验:
用不同浓度Semagacestat 处理稳定过量表达人类野生型APP695H4 的人类神经胶质瘤细胞24 小时。使用分离的ELISA 试剂盒测定 培养基中Aβ42, Aβ40, 和Aβ38水平。Notch (NotchΔE)组成型活性形式的表达载体 ,编码人类 Notch1编码区(NM_017617)的1-60碱基和5193-6657碱基, 用于构建具有从鼠到人修饰序列的pcDNA3.1载体。使用Cignal RBP-Jk 受体实验试剂盒测定Notch 信号活性。RBP-Jk 蛋白[CSL/CBF1/Su(H)/Lag1]是转录因子，使用Notch细胞内域，通过γ-分泌酶激活。使用Lipofectamine 2000H4细胞使H4细胞暂时转染人类NotchΔE表达载体和RBP-Jk-敏感的荧光素,然后用不同浓度Semagacestat处理16小时。基于荧光素酶活性，在细胞溶解物中，使用双荧光素酶报告基因系统测定Notch信号。

细胞实验：

• Cell lines: 小鼠皮层神经元和小脑颗粒细胞
• Concentrations: 溶于DMSO,终浓度为10 μM 左右
• Incubation Time: 24小时
• Method: 用Semagacestat处理细胞24小时。为了测定细胞活力，和0.5 mg/mL MTT温育60分钟，通过测定降低MTT的能力而测量细胞活力百分数。为了测定sAPP种类, 溶解细胞，然后通过Western Blotting进行分析。

动物实验：

• Animal Models: 表达人类Swedish(K670N/M671L)突变的APP695雌性Tg2576鼠
• Formulation: 溶于0.5%甲基纤维素
• Dosages: ~30 mg/kg
• Administration: 口服处理，每天一次

Semaxanib (SU5416)是一种有效的，选择性的VEGFR(Flk-1/KDR)抑制剂，IC50为1.23 μM，作用于VEGFR比作用于PDGFRβ选择性高20倍，对EGFR， InsR和FGFR没有作用活性。Phase 3。

IC50 & Target

体外

在Flk-1过表达的NIH 3T3细胞中，Semaxanib抑制Flk-1受体的VEGF-依赖性磷酸化， IC50为1.04 μM。在NIH 3T3细胞中，Semaxanib抑制PDGF依赖性自身磷酸化，IC50 为20.3 μM。Semaxanib剂量依赖性抑制VEGF和FGF诱发的有丝分裂，IC50分别为0.04和50 μM。Semaxanib的治疗对C6胶质瘤，Calu 6肺癌，A375黑素瘤，A431 鳞状细胞癌，和SF767T 神经胶质瘤细胞(IC50s都大于20 μM)在体外的生长没有影响。

体内

Semaxanib剂量相关性抑制A375肿瘤在体内的生长。Semaxanib每天腹腔注射给药，能够抑制>85%的皮下肿瘤的生长，并且没有可检测的毒性。Semaxanib具有广谱的抗肿瘤活性。测试的10种肿瘤细胞系中，Semaxanib显著抑制其中8种(A431，Calu-6，C6，LNCAP，EPH4-VEGF，3T3HER2，488G2M2以及SF763T细胞)的皮下生长，平均死亡率为2.5%。Semaxanib (25毫克/千克/天)显示出强效抗血管生成活性，导致肿瘤微血管系统的总功能性血管密度显著降低。

激酶实验

生化激酶试验:
将来自3T3 Flk-1细胞的膜溶解后加入聚苯乙烯ELISA平板，平板用能够识别Flk-1的单克隆抗体预涂层。在4 ℃下，裂解物培养过夜，将连续稀释的SU5416加入到免疫定位的受体。为诱导受体的自身磷酸化，将不同浓度的ATP加入到含有连续稀释的SU5416的ELISA孔板。自身磷酸化在室温下进行60分钟，然后加入EDTA停止。单个孔中在Flk-1受体上的磷酸酪氨酸的数量，通过培育免疫定位受体与直接抗磷酸酪氨酸的生物素化的单克隆抗体测定。除去未结合的抗磷酸酪氨酸抗体，将抗生素蛋白共轭的辣根pero-idase H加入到孔中。稳定形式的3,3 9,5,5 9-四甲基联苯胺盐酸盐和H2O2加入孔中，该测定的颜色读数发展30分钟后，用H2SO4停止反应。

细胞实验

Cell lines: HUVECs
Concentrations: ~100 μM
Incubation Time: 2天 
Method: HUVECs接种在96孔平底平板(1×104 细胞/100 微升/孔)包含0.5%热灭活FBS 的F-12K介质中，并在37 ℃下培养24小时使细胞静止。连续稀释的化合物在含有1% DMSO的培养基中制备，然后加两小时，接着在培养基中加入促有丝分裂浓度的5纳克/毫升或20纳克/毫升的VEGF或者0.25-5纳克/毫升的酸性成纤维细胞生长因子。测定中DMSO的终浓度为0.25%。24小时后，加入[3H] 胸苷(1 μCi/well)或BrdUrd，单层细胞再培育24小时。细胞摄入[3H] 胸苷(1 μCi/well)或BrdUrd的量分别通过液体闪烁计数器或BrdUrd ELISA测定。
(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 人类黑色素瘤异种移植A375
Formulation: DMSO
Dosages: 25 毫克/千克 
Administration: 每天腹腔注射
(Only for Reference)

西地尼布;AZD2171

MB1226

Sorafenib tosylate

MB1230

Sunitinib Malate

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

4.1967 mL

20.9837 mL

41.9674 mL

5 mM

0.8393 mL

4.1967 mL

8.3935 mL

10 mM

0.4197 mL

2.0984 mL

4.1967 mL

50 mM

0.0839 mL

0.4197 mL

0.8393 mL

TESTS

SPECIFICATIONS

Appearance

Orange powder

Identification

HNMR

Purity(HPLC)

>98%

Sertindole是5-HT2A，5-HT2C，D2和αl受体拮抗剂。

靶点

多靶点

试验研究

本产品在血清素5-HT 2A，5-HT 2C，多巴胺D2和αL肾上腺素受体上发挥作用。从解剖图上和新陈代谢上可看出，本产品给难治病病人提供一个有效的治疗。本产品为不耐受其它抗精神病药物的患者和精神分裂症患者提供第二个选择性药物。

VUF 10166

MB3737

WAY-100635 Maleate

MB3670

普卡必利

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.2679 mL

11.3394 mL

22.6788 mL

5 mM

0.4536 mL

2.2679 mL

4.5358 mL

10 mM

0.2268 mL

1.1339 mL

2.2679 mL

Sevelamer Carbonate是一种非吸收型磷酸盐，结合交联高聚物，与sevelamer 盐酸盐具有类似聚合结构, 只是其中碳酸盐取代氯化物作为平衡离子。

体外研究

Sevelamer carbonate被设计用来代替盐酸司维拉姆，并且缓冲能力增强。Sevelamer部分包含具有多元胺的碳骨架，每个氨基被单个碳原子从主链分开。在肠道中，Sevelamer carbonate被质子化，随后通过离子和氢的相互作用与膳食中的磷原子结合。这些相互作用的结果是胃肠道中磷水平降低，导致膳食中磷的吸收和血清中磷水平都降低。除了对磷水平的作用，sevelamer的聚合胺结构与胆汁酸结合，以降低总胆固醇水平。

体内研究

在慢性肾病实验模型中，Sevelamer Carbonate能够减少肾衰竭引起的炎症和内毒素血症。在高磷饮食大鼠体内，Sevelamer carbonate对肾功能紊乱，继发性甲状旁腺机能亢进，和血管钙化也具有有益作用。

盐酸司维拉姆

碳酸司维拉姆

307.34

化学式

C19H17NO3

CAS号

345630-40-2

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

29 mg/mL warmed (94.35 mM)

Ethanol

1 mg/mL warmed (3.25 mM)

Water

Insoluble

SF1670是一种高度有效且专一的PTEN的抑制剂，其IC50 为 2 μM。

靶点

体外研究

SF1670在HBEC，PC-3，H1299细胞中表现出有效的细胞毒性作用，IC50 分别为5 μM，10 μM，44 μM。在小鼠主动脉环人工基底膜血管生成模型中，SF1670刺激生成血管的过程。SF1670增加化学引诱剂引起的中性粒细胞中PtdIns(3,4,5)P3信号，并增强嗜中性粒细胞的功能。