Pacritinib,SB1518

Pacritinib (SB1518)是有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)抑制剂,无细胞试验中IC50分别为23和22 nM。Phase 3。

理化数据

分子量

472.58

化学式

C28H32N4O3

CAS号

937272-79-2

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

溶解性

DMSO

11 mg/mL warmed (23.27 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

Ethanol

<1 mg/mL 难溶或者不溶

生物活性

产品描述

Pacritinib (SB1518)是有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)抑制剂,无细胞试验中IC50分别为23和22 nM。Phase 3。

特性

双重JAK2/FLT3抑制剂,治疗骨髓纤维化正处于3期临床阶段。

靶点

FLT3 (D835Y) (Cell-free assay)

JAK2 (V617F) (Cell-free assay)

FLT3 (Cell-free assay)

JAK2 (Cell-free assay)

TYK2 (Cell-free assay)

6 nM

19 nM

22 nM

23 nM

50 nM

体外研究

Pacritinib是野生型JAK2和JAK2V617F的抑制剂(IC 50是19 nM),它高频率存在于MPD患者中。相对于JAK2,Pacritinib对TYK2(IC 50是50 nM)的抑制作用低2倍,对JAK3(IC 50是520 nM)的抑制作用低23倍,对JAK1(IC 50是50 nM)的抑制作用低56倍。Pacritinib有效地渗透细胞调节JAK2的下游信号通路,无论是受体激动剂激活或突变型激活。在JAK2WT- and JAK2V617F-缺少细胞中,Pacritinib诱导细胞凋亡,细胞周期阻滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制Karpas 1106P and Ba/F3-JAK2V617F细胞增殖,IC 50分别是348 nM和160 nM。Pacritinib从抑制红细胞和髓系祖细胞来源的内在性菌落生长,IC50分别为63 nM和53 nM。SB1518也抑制FLT3基因及突变FLT3-D835Y(IC50是6 nM)。在FLT3基因内部串联重复(ITD),FLT3-野生型细胞和原发性AML原始细胞中,Pacritinib抑制FLT3磷酸化和下游STAT,MAPK和PI3K信号。 在含FLT3-ITD的MV4-11细胞中,Pacritinib剂量依赖性减少pFLT3,pSTAT5,PERK1/ 2和pAKT,IC50分别为80 nM,40 nM,33 nM和29 nM。Pacritinib处理原代AML细胞3小时剂量依赖性的减少pFLT3,pSTAT3和pSTAT5,IC 50低于0.5 μM。在FLT3突变和FLT3-wt细胞中,Pacritinib诱导细胞凋亡,细胞周期停滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制含FLT3-ITD的MV4-11细胞和原代AML细胞增殖,IC50分别为47 nM 和0.19-1.3 nM。

体内研究

Pacritinib(150毫克/千克)口服q.d.到JAK2 V617F 相关移植瘤模型中,可显著改善脾肿大和肝的症状,使60%脾脏重量和92%肝脏重量的正常化,无显著体重减轻或任何血液学毒性,包括血小板减少症和贫血。 Pacritinib诱导剂量依赖性的抑制了JAK2V617F依赖性的SET-2异种移植物的生长(75毫克/千克时为40%和150毫克/千克时为61%)。Pacritinib对 FLT3-ITD息MV4-11异种移植模型是有效的。 Pacritinib治疗,每日一次,连续21天,诱导了剂量依赖性的肿瘤生长抑制(25毫克/千克时为38%,50毫克/千克时为92%,100毫克/千克时为121%)。在50和100毫克/公斤/天组分别观察到3/10和8/8只小鼠肿瘤完全消退。

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CAS 号:937272-79-2
英文名字:Pacritinib;SB-1518
质量标准:>98%,JAK2,FLT3抑制剂
分子式:C28H32N4O3