NCB-0846

NCB-0846是一种新型的、口服的Wnt小分子化合物抑制剂,抑制TNIK (TRAF2 and NCK-Interacting Kinase)的IC50为21 nM。

理化数据

分子量

375.42

化学式

C21H21N5O2

CAS号

1792999-26-8

稳定性

3 years -20°C powder

溶解性

DMSO

75 mg/mL warmed (199.77 mM)

Ethanol

2 mg/mL warmed (5.32 mM)

Water

Insoluble

生物活性

产品描述

NCB-0846是一种新型的、口服的Wnt小分子化合物抑制剂,抑制TNIK (TRAF2 and NCK-Interacting Kinase)的IC50为21 nM。

靶点

TNIK (Cell-free assay)

21 nM

体外研究

NCB-0846抑制Wnt信号,具有抗肿瘤和抗CSC活性。NCB-0846与处于非活性构象的TNIK结合,抑制TNIK的IC50为21 nM。它还能抑制FLT3、JAK3、PDGFRα, TRKA, CDK2/CycA2, 和HGK(>80% at 0.1 μM)。NCB-0846在0.1-0.3 μM的浓度范围内,诱导TNIK磷酸化的TCF加快迁移;并在浓度为3 μM时,抑制TCF4的磷酸化。此外,NCB-0846可抑制TNIK的自我磷酸化。在Wnt3a处理过的HEK293、HCT116(携带CTNNB1突变)、DLD-1(携带APC突变)结直肠癌细胞中,NCB-0846抑制TCF/LEF的转录活性。NCB-0846减少Wnt靶基因AXIN2和MYC的表达以及TNIK靶基因表达,而不影响CCND1的表达。NCB-0846还可在蛋白水平上降低TNIK、AXIN2和cMYC的表达。LRP6和LRP5也受到NCB-0846的影响而下调。在体外,NCB-0846抑制癌细胞生长,使处于sub-G1期的细胞数量增多。它可下调一些假定的结肠直肠CSC标记的表达,如CD44、CD133和ALDH1,减少高表达CSC表面标记(CD44, CD133, CD166, CD29和EpCAM)的细胞数目。NCB-0846还可减少间充质标记的表达(lug, Snail, Twist, Smad2和Vimentin)。然而,胚胎干细胞标记如Oct4, Nanog和Sox2没有被影响。

体内研究

在Apcmin/+小鼠中,NCB-0846抑制Wnt信号驱动的肠道肿瘤发生,并抑制结肠直肠癌细胞的克隆球形成和肿瘤形成活性。小鼠(免疫缺陷的异种移植瘤模型)的体重在处理以NCB-0846后下降,但会逐渐恢复。Wnt靶基因(AXIN2, MYC 和 CCND1)在异种移植瘤中的表达也减少,NCB-0846可剂量依赖性地降低小肠肿瘤的尺寸和多样性,显著地移植PDXs (patient-derived xenografts)的生长

储液配置

浓度 /溶剂体积(DMSO) /质量

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.6637 mL

13.3184 mL

26.6368 mL

5 mM

0.5327 mL

2.6637 mL

5.3274 mL

10 mM

0.2664 mL

1.3318 mL

2.6637 mL

50 mM

0.0533 mL

0.2664 mL

0.5327 mL

实验操作(仅供参考)

细胞实验:
  • Cell lines: HCT116细胞
  • Concentrations: 1 μM 
  • Incubation Time: 4 或 24 h
  • Method: 将HCT116细胞分别用DMSO(对照组)、1 μM NCB-0846或1 μM NCB-0970处理4或24小时,然后提取其蛋白质进行免疫印迹分析。

动物实验:

  • Animal Models: 免疫缺陷小鼠 (遗传背景:BALB/c裸鼠)
  • Formulation: DMSO/polyethylene glycol#400/30% 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin solution (10:45:45, v/v)
  • Dosages: 40 或 80 mg/kg BID
  • Administration: 口服填喂法

运输条件:2~8℃运输

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CAS 号:1792999-26-8
英文名字:NCB0846
质量标准:>98%,BR
分子式:C21H21N5O2

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