407.49

化学式

C22H21N3O3S

CAS号

71203-35-5

稳定性

3 years -20°C powder

81 mg/mL warmed (198.77 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

ML141是Rho家族GTPase cdc42的一种有效的，选择性可逆非竞争性抑制剂，IC50为200 nM。对cdc42比对其他Rho家族中的GTPases(如Rac1, Rab2, Rab7)更有选择性。

靶点

体外研究

ML141通过诱导细胞死亡和抑制细胞分裂，增强TMX抑制细胞生长的能力。ML141也显著保护神经母细胞瘤免受二甲双胍诱导的凋亡损害。此外，ML141剂量依赖性减少肺炎克雷伯菌入侵。

体内研究

在负荷MDA-MB 231源肿瘤的NOD/SCID小鼠体内，ML141 (1 mg/day i.p.)，通过抑制Cdc42，能够使TMX抑制MDA-MB 231衍生的肿瘤的生长。此外，在小鼠体内，ML141 (10 mg/kg i.p.)增强G-CSF诱导的造血干细胞和祖细胞动员

平衡结合测定:
野生型的GST-Cdc42(4 μM)与GSH珠结合，在4°C下过夜。GSH珠上Cdc42的核苷酸被耗尽，通过与包含10 mM EDTA的缓冲液在30°C下培养20分钟，用NP- HPS缓冲液清洗2次，然后重悬浮在包含1 mM EDTA或1 mM MgCl2，1 mM DTT 和 0.1% BSA的相同缓冲液中。Cdc42未结合位点通过蛋白质-珠子复合物在室温下培养15分钟而阻断。30μL该悬浮液与20 mM抑制剂在室温下培养3分钟，加入30 μL各种浓度的冰预冷的BODIPY-FL-GTP。样品在4° C下培养45分钟，荧光核苷酸与酶的结合使用Accuri流式细胞分析仪测量。导出原始数据，并使用GraphPad Prism软件绘制

细胞实验：

• Cell lines: Basal-B (MDA-MB 231 和 HCC38) 和 Basal-A与 HER2 扩增(HCC1954)细胞
• Concentrations: ~20 μM
• Incubation Time: 48小时
• Method:

细胞与500nM钙黄绿素-AM和1μM PI培养15分钟，之后活细胞和死细胞(分别由阳性钙黄绿素-AM 和PI 着色代表)利用贴壁细胞Celigo™细胞计数器计数。

动物实验：

• Animal Models: NOD/SCID小鼠，负荷 MDA-MB 231衍生的肿瘤。
• Formulation: 玉米油
• Dosages: 1 mg/day
• Administration: i.p.

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.4540 mL

12.2702 mL

24.5405 mL

5 mM

0.4908 mL

2.4540 mL

4.9081 mL

10 mM

0.2454 mL

1.2270 mL

2.4540 mL

50 mM

0.0491 mL

0.2454 mL

0.4908 mL

384.48

化学式

C23H24N6

CAS号

1572414-83-5

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

76 mg/mL (197.66 mM)

Ethanol

38 mg/mL (98.83 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

ML323 是强效的选择性的USP1-UAF1抑制剂，其IC50为76 nM。

特性

USP1-UAF1选择性抑制剂。

靶点

体外研究

ML323通过抑制H596细胞中USP1–UAF1活性而抑制PCNA 和 FANCD2去泛素化。此外，ML323通过以两个主要的DNA损伤应答途径(TLS 和 FA)为靶点，增强顺铂在H596细胞和U2OS骨肉瘤细胞中的毒性。

MLN9708在水溶液或血浆中立即水解为MLN2238，MLN2238是具有生物活性的形式，MLN2238抑制20S proteasome的胰凝乳蛋白酶等蛋白水解位点（β5），IC50/Ki为3.4 nM/0.93 nM,对β1作用效果稍弱，对β2几乎没有抑制活性。

靶点

20S 蛋白酶体的糜蛋白酶类水解(β5)位点

20S蛋白酶体的糜蛋白酶类水解 (β5)位点

20S蛋白酶体的caspase类水解(β1)位点

20S蛋白酶体的胰蛋白酶类水解 (β2)位点

IC50

3.4 nM

0.93 nM(Ki)

31 nM

3.5 μM

体外研究

与bortezomib相比，MLN9708分离半衰期更短，药物动力学，药效，及抗癌活性更高。MLN9708是二代小分子蛋白酶体抑制剂，用于治疗多种人类恶性胶质瘤。和水溶液和血浆接触后, MLN9708快速水解为MLN2238。MLN2238是MLN9708的生物活性形式。MLN2238是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸，抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶类(β5)水解位点，IC50为3.4 nM，Ki值为0.93 nM。更高浓度时, MLN2238也抑制20S蛋白酶体的caspase类水解 (β1)位点和胰蛋白酶类水解(β2)位点，IC50分别为31 nM和3.5 µM。MLN2238是蛋白酶体的有效选择性可逆抑制剂，这种可逆性存在时间依赖性。

体内研究

MLN9708作用于实体瘤和血液方面的临床前期移植瘤时具有极高的抗癌活性。最新临床前期药理学研究显示MLN9708作用于移植瘤，具有更短的分离半衰期，更高的药物动力学，药效，及抗癌活性。MLN9708作用于多种移植瘤具有抗癌活性。

特征

在早期多发性骨髓瘤的临床实验阶段，MLN9708是第一个口服的蛋白酶体抑制剂。

MG132,蛋白酶体抑制剂

MB2634

PSI(蛋白酶体抑制剂);Proteasome Inhibitor 1

MB4176

MG-132-(R)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.9338 mL

9.6689 mL

19.3379 mL

5 mM

0.3868 mL

1.9338 mL

3.8676 mL

10 mM

0.1934 mL

0.9669 mL

1.9338 mL

50 mM

0.0387 mL

0.1934 mL

0.3868 mL

Mocetinostat (MGCD0103)是一种有效的HDAC抑制剂，对HDAC1抑制作用最强，无细胞试验中IC50为0.15 μM，比作用于HDAC2， 3，和11选择性高2到10倍，对HDAC4， 5， 6， 7，和8没有抑制活性。

靶点

体外研究

MGCD0103按剂量依赖性在纳摩尔浓度或低微摩尔浓度时只能抑制9个人类重组HDACs中的一部分，包括HDAC1, HDAC2, HDAC3, 和HDAC11。在体外，MGCD0103有效抑制人类HDAC1和HDAC2酶，但是不抑制二级HDACs。MGCD0103的外环氨基抑制酶时是必需的，因为作用于HDAC1和HDAC2的HDAC抑制活性已被desamino类似物全部消除。MGCD0103 6 μM时抑制活性达到最高状态，在HCT116细胞中MGCD0103最高抑制全部酶活的75%，而NVP-LAQ824抑制几乎达到100%。MGCD0103抑制A549细胞时也显示出剂量依赖性。

体内研究

在裸鼠中，MGCD0103明显抑制人类移植瘤的生长，及抑制肿瘤中组蛋白乙酰化诱导的的相关抗癌活性。MGCD0103每天口服处理携带移植的晚期 A549肿瘤 的裸鼠，13天后，明显降低生长，这种作用存在剂量依赖性。MGCD0103与对照组相比，明显阻断肿瘤生长，且体重没有改变。此外, MGCD0103不会使WBC数降低，且耐受性很好。 MGCD0103 作用于许多 其他人类移植瘤模型包括NSCLC H1437，是口服有效的。MGCD0103按80 mg/kg 剂量每天口服给药携带H1437肿瘤的动物，13天后，完全抑制肿瘤生长，且动物体重没有下降。 [1]MGCD0103降低肺动脉高血压症的效果比tadalafil好，tadalafil是治疗肺动脉高血压症的常规法，是一种血管舒张药。此外, MGCD0103提高肺动脉加速时间，且降低肺动脉的收缩，说明HDAC 抑制剂作用于肺血管具有很好效果。

罗米地辛；Romidepsin

MB3740

JNJ-26481585

MB3550

LMK235

MB3741

MC1568

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.5224 mL

12.6122 mL

25.2245 mL

5 mM

0.5045 mL

2.5224 mL

5.0449 mL

10 mM

0.2522 mL

1.2612 mL

2.5224 mL

50 mM

–

–

–

体外HDAC酶实验:
根据均相荧光释放法进行脱乙酰化酶活性测定。在实验buffer（包括25 mM HEPES，pH 为8.0, 137 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 2.7 mM KCl）中，纯化的重组HDAC酶和稀释成不同浓度的MGCD0103一起在室温下温育10分钟。加入底物Boc-Lys(ε-Ac)-AMC，在37oC进一步温育。作用于不同亚型HDAC酶则底物浓度和温育时间都不同。加入胰蛋白酶室温下温育20分钟，脱乙酰化底物释放荧光。在360 , 470, 435 nm 波长处测定荧光信号。

细胞实验：

• Cell lines: 人类乳腺上皮细胞(HMEC)和人类包皮成纤维细胞(MRHF)
• Concentrations: 0-60 μM
• Incubation Time: 72小时
• Method: 人类乳腺上皮细胞(HMEC)和人类包皮成纤维细胞(MRHF)接种在96孔板上，加入不同浓度MGCD0103，在含5% CO2环境37oC下温育72小时。加入3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑（MTT），最终浓度为0.5 mg/ml，和细胞一起温育4小时，然后加入同体积溶解buffer,buffer包含50% N,N-二甲基甲酰胺,及20% SDS(pH 为4.7)。温育过夜，在630 nm 处标记，在570 nm 处读数，测量溶解的染料。根据相关细胞系的标准生长曲线计算细胞的吸光值。

动物实验：

• Animal Models: 携带H1437肿瘤的雌性CD-1裸鼠
• Formulation: MGCD0103溶解在用0.1 M HCl或PEG400/0.2 M HCl盐按40：60酸化的PBS溶液中
• Dosages: 80 mg/kg
• Administration: 口服处理

Molsidomine是一种具有口服活性、长效的血管舒张药。它在肝脏代谢称为活性代谢物linsidomine。Linsidomine是一种不稳定的化合物，一旦成为血管舒张化合物，即释放NO。

体内研究

Molsidomine (50, 100, 250 μg/kg)减少冠脉血流量但不影响冠状动脉阻力。Molsidomine减少心肌耗氧量。心率和收缩力则不被其影响。在molsidomine的处理后，心博量和心输出量下降，由于心输出量的减少，静脉回流减少，血压也紧接着下降。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

4.1283 mL

20.6415 mL

41.2831 mL

5 mM

0.8257 mL

4.1283 mL

8.2566 mL

10 mM

0.4128 mL

2.0642 mL

4.1283 mL

50 mM

0.0826 mL

0.4128 mL

0.8257 mL

• Animal Models: 成年杂种犬
• Formulation: 1-3%盐溶液
• Dosages: 50, 100, 250 μg/kg
• Administration: 静脉注射

CYT387 是ATP竞争性JAK1/JAK2抑制剂，IC50为11 nM/18 nM,比作用于JAK3选择性高10倍左右。

靶点

JAK1

JAK2

JAK3

IC50

11 nM

18 nM

155 nM

体外研究

CYT387有效且选择性作用于JAK1和JAK2，IC50分别为11 nM和 18 nM, 效果比作用于密切相关的JAK3激酶(IC50为155 nM)高9倍。在体外, CYT387抑制IL-3 刺激的 亲本Ba/F3细胞(Ba/F3-wt) 增殖，IC50为1400 nM。而且, CYT387 作用于组成型激活的JAK2 或 MPL信号 的细胞系,包括 Ba/F3-MPLW515L细胞, CHRF-288-11 细胞，和Ba/F3-TEL-JAK2细胞，也抑制细胞增殖，IC50分别为200 nM, 1 nM 和 700 nM。此外,CYT387在体外抑制JAK2V617F阳性PV患者的红系集落生长具有相似效果，IC50为2μ-4 μM。最新研究显示CYT387抑制IL-6 和IGF-1诱导的PI3K/AKT和Ras/MAPK信号。而且, CYT387 单独用药，以及和传统抗MM 治疗药Bortezomib和Melphalan 联用作用于原发性多发骨髓瘤(MM)细胞，诱发细胞凋亡。

体内研究

CYT387作用于鼠MPN 模型，使白细胞数，血球密度, 脾脏大小正常化,且恢复炎性细胞因子生理水平。

特征

CYT387是ATP竞争性小分子JAK1 和JAK2抑制剂。

Baricitinib (LY3009104, INCB028050)

MB4568

BMS-911543

MB3929

CEP-33779

MB3923

Fedratinib (SAR302503, TG101348)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.4128 mL

12.0639 mL

24.1278 mL

5 mM

0.4826 mL

2.4128 mL

4.8256 mL

10 mM

0.2413 mL

1.2064 mL

2.4128 mL

50 mM

0.0483 mL

0.2413 mL

0.4826 mL

无细胞激酶活性检测实验测定IC50值:
在肽底物磷酸化实验之前，纯化在昆虫细胞中表达的谷胱甘肽-S-转移酶（GST）标标记的JAK激酶域。在384孔板上，使用Alphascreen 蛋白酪氨酸激酶P100检测试剂盒和PerkinElmer Fusion Alpha仪器进行检测实验。

细胞实验

• Cell lines: Ba/F3, Ba/F3-JAK2V617F 和Ba/F3-MPLW515L
• Concentrations: 0 到10 μM
• Incubation Time: 72 小时
• Method: 使用表达 JAK2V617F (Ba/F3-JAK2V617F) 和MPLW515L (Ba/F3-MPLW515L) 突变型的Ba/F3细胞, 以及CHRF-288-11(JAK2T875N)和CMK(JAK3A572V)细胞。获得TEL/JAK2和 TEL/JAK3融合，然后引进Ba/F3 鼠科细胞中。TEL/JAK2- 或 TEL/JAK3-转染的细胞培养在含10%胎牛血清(FCS)的DMEM培养基上。Ba/F3 野生型细胞培养在含 10% FCS 及5 ng/mL 鼠 IL-3的RPMI培养基上。在37oC 下 5% CO2环境中温育72小时，然后通过Alamar Blue检测实验测定增殖。

动物实验

• Animal Models: 移植了转导JAK2V617F 逆转录病毒的骨髓的Balb/c 小鼠
• Formulation: Cyt387溶于NMP (120 mg/mL)。随后使用0.14 M Captisol 稀释CYT387/NMP 混合物，使其浓度变为6 mg/mL，再使用0.1M Captisol稀释，使其浓度变为4 mg/mL。
• Dosages: ≤50 mg/kg
• Administration: 口服处理

292.35

化学式

C14H16N2O3S

CAS号

329689-23-8

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

58 mg/mL (198.39 mM)

Ethanol

58 mg/mL (198.39 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

Monastrol是一种具有细胞透性的kinesin-5(KIF11)小分子抑制剂，kinesin-5(KIF11)可保持半纺锤体的分离状态。

靶点

体外研究

Monastrol并不是通过细胞周期的S期和G2期或中心体复制抑制细胞周期进程。monastrol的有丝分裂阻滞作用快速可逆。它还能在爪蟾卵提取物中抑制双极纺锤体的形成。Monastrol将细胞阻滞在有丝分裂期，但在体外不影响处于有丝分裂间期细胞的微管或是微管聚合。将交感神经元细胞暴露于monastrol几小时，将会增加轴突数量及生长速率。但时间延长，轴突的总体长度则与对照组无异。感觉神经元同样也有这种轴突生长速率短期升高的效果，然而，进一步延长暴露时间将导致轴突变短，说明感觉神经元细胞对药物的毒性作用更为敏感。但是，细胞整体培养状况比taxol处理组要更为强健，taxol是一种常用于治疗癌症的药物。在HeLa细胞中，monastrol激活纺锤体检验点，导致有丝分裂受到阻滞，引起凋亡。

100 mg/mL (139.27 mM)

Ethanol

100 mg/mL (139.27 mM)

Water

Insoluble

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.3928 mL

6.9640 mL

13.9280 mL

5 mM

0.2786 mL

1.3928 mL

2.7856 mL

10 mM

0.1393 mL

0.6964 mL

1.3928 mL

50 mM

0.0279 mL

0.1393 mL

0.2786 mL

Monomethyl auristatin E (MMAE)是合成的抗肿瘤药，其与单克隆抗体(MAB)有关。它也是一种能够破坏微管的试剂。

体外研究

耦合到cAC10时，MMAE在CD30+细胞中表现出选择性细胞毒性，并通过诱导细胞凋亡，引起G2/M期生长阻滞和细胞死亡。在体外，与抗-CD79b抗体耦合时，抗-CD79b-vcMMAE对一大组NHL细胞系具有非常有效且广泛的活性。与抗-HER2抗体耦合时，hertuzumab-vc-MMAE能够被充分吸收，并有效杀死HER2过表达的肿瘤细胞。

体内研究

在Karpas 299 ALCL模型中，cAC10-vcMMAE (1 mg/kg, i.v.)诱导完全的，持久的肿瘤退化，而游离MMAE (0.36 mg/kg)不会产生可检测的抗肿瘤活性。在NHL小鼠异种移植模型中，抗-CD79b-vcMMAE (7 mg/kg, p.o.)显著导致持续完全的肿瘤消退

• Cell lines: CD30+ Karpas 299细胞
• Concentrations: ~1000 ng/mL
• Incubation Time: 96小时
• Method:细胞毒性使用Alamar Blue染料还原试验根据制造商指示测量。简而言之，培养物加入之前，Alamar Blue 40% 的溶液(wt/vol)在完全培养基中新鲜制备。药物暴露92小时后，Alamar Blue加入到细胞中，构成10%的培养体积。细胞培养4小时，染料的减少在Fusion HT荧光分析仪(Packard仪器，Meriden，CT)上测量。

Montelukast 选择性拮抗leukotriene D 4(LTD4)，通过结合到Cysteinyl leukotriene受体CysLT1，从而抑制Leukotriene D4。

靶点

CysLT1

体外研究

Montelukast是一种白三烯受体拮抗剂（LTRA），用于哮喘的持续治疗以及缓解季节性过敏症状。Montelukast通过与肺部和支气管中半胱氨酰白三烯受体CysLT1结合而阻断白三烯D4的作用，防止气道水肿，平滑肌收缩，以及分泌液粘稠。这减少了由白三烯引起的支气管收缩，并且使炎症较少发生。

体内研究

Montelukast (6 mg/kg, 每天一次，服用20天)显著抑制OVA激发的小鼠体内BAL液和肺组织中增多的嗜酸细胞，并且增加BAL液中IL-5水平。 OVA激发会增加CysLT1S受体但会减少CysLT2受体的mRNA表达。OVA激发后，Montelukast抑制增加的CysLT1但不降低CysLT2表达。

孟鲁司特钠(标准品)

MB25634

孟鲁司特钠盐-d6

MB25639

酰基孟鲁司特-β-D-葡萄糖苷酸-d6

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.6443 mL

8.2214 mL

16.4428 mL

5 mM

0.3289 mL

1.6443 mL

3.2886 mL

10 mM

0.1644 mL

0.8221 mL

1.6443 mL

50 mM

0.0329 mL

0.1644 mL

0.3289 mL

• 用胎牛血清(胎牛血清FBS)刺激鼻粘膜和息肉上皮细胞24小时，用ELISA法测定上皮分泌物中的细胞因子浓度。用上皮细胞条件培养基(ECM)培养外周血嗜酸性粒细胞(eosinophil)和孟鲁司(montelukast)培养3天后，用台盼蓝染料排除评估嗜酸性粒细胞存活率。

动物实验

• 大鼠：二十四只SD大鼠随机分为对照组、哮喘组和孟鲁司特组。采用卵清蛋白（OVA）吸入诱导哮喘大鼠模型。对照组用生理盐水代替致敏液和1% OVA。孟鲁司特组给药前2h给予孟鲁司特（15mg/kg）灌胃2h。所有大鼠均治疗8周。
• 小鼠：孟鲁司特溶于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-NA）中。小鼠随机分为4组：
• （1）车辆加车辆，
• （2）Aβ1-42加载体，
• （3）Aβ1-42加孟鲁司特（1 mg/kg），
• （4）Aβ1-42加孟鲁司特（2 mg/kg）。溶液通过微量移液管双侧注入脑室。

Motesanib (AMG-706)是一种具有口服生物活性的受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase)抑制剂，对VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, Kit, PDGFR和Ret的IC50值分别为2、3、6、8、84和59 nM。

IC50 & Target

体外

Motesanib has broad activity against the human VEGFR family, and displays > 1000 selectivity against EGFR, Src, and p38 kinase. Motesanib significantly inhibits VEGF-induced cellular proliferation of HUVECs with an IC50 of 10 nM, while displaying little effect at bFGF-induced proliferation with an IC50 of >3,000 nM. Motesanib also potently inhibits PDGF-induced proliferation and SCF-induced c-kit phosphorylation with IC50 of 207 nM and 37 nM, respectively, but not effective against the EGF-induced EGFR phosphorylation and cell viability of A431 cells Althouth displaying little antiproliferative activity on cell growth of HUVECs alone, Motesanib treatment significantly sensitizes the cells to fractionated radiation. 

体内

Motesanib (100 mg/kg) significantly inhibits VEGF-induced vascular permeability in a time-dependent manner. Oral administration of Motesanib twice daily or once daily potently inhibits, in a dose-dependent manner, VEGF-induced angiogenesis using the rat corneal model with ED50 of 2.1 mg/kg and 4.9 mg/kg, respectively. Motesanib induces a dose-dependent tumor regression of established A431 xenografts by selectively targeting neovascularization in tumor cells. Motesanib in combination with radiation displays significant anti-tumor activity in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) xenograft models. Motesanib treatment also induces significant dose-dependent reductions in tumor growth and blood vessel density of MCF-7, MDA-MB-231, or Cal-51 xenografts, which can be markedly enhanced when combined with docetaxel or tamoxifen 

西地尼布;AZD2171

MB1226

Sorafenib tosylate

MB1230

Sunitinib Malate

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.6777 mL

13.3887 mL

26.7773 mL

5 mM

0.5355 mL

2.6777 mL

5.3555 mL

10 mM

0.2678 mL

1.3389 mL

2.6777 mL

50 mM

0.0536 mL

0.2678 mL

0.5355 mL