Fedratinib (SAR302503, TG101348)是一种选择性JAK2抑制剂，在无细胞试验中IC50为3 nM，作用于JAK2比作用于JAK1和JAK3选择性高35和334倍。

靶点

体外研究

TG-101348也显著抑制JAK2 V617F, Flt3和Ret，IC50分别为3 nM, 15 nM和48 nM。TG101348对密切相关的JAK3的IC50高300倍以上，对JAK1和TYK2家族抑制效果不强。TG101348抑制有JAK2V617F突变的人红细胞白血病细胞系，以及一种表达人JAK2V617F（的Ba/F3 JAK2V617F）鼠前B细胞系的增殖，IC50分别是305 nM 和270 nM。G-101348也抑制亲本Ba/F3细胞的增殖至一般水平，IC50约为420 nM。TG101348降低STAT5磷酸化的浓度和抑制细胞增殖所需的浓度一致。TG101348以剂量依赖的方式诱导HEL和JAK2V617F Ba/F3细胞的凋亡。TG101348在浓度高达10 μM时对正常人真皮成纤维细胞没有促凋亡活性。TG101348降低GATA-1的表达，这和erythroid-skewing JAK2V617F+祖细胞分化有关，并且抑制STAT5和GATA S310的磷酸化。TG101348抑制HMC-1.1（KITV560G）细胞的增殖，活性低于HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G)细胞，IC50分别为740 nM和407 nM。

体内研究

TG101348有治疗JAK2V617F相关的骨髓增生性疾病(MPD)的潜力。在TG101348处理的动物中血细胞比容和白细胞计数有统计学显著减少，以剂量依赖性减少/消除髓外造血，至少在某些情况下，表现为衰减性骨髓纤维化，具有替代终点，包括减少/消除的JAK2V617F疾病负担，抑制内源性红细胞集落的形成相关，在体内抑制JAK-STAT信号转导。有没有明显的毒性并对T细胞数量无影响。TG101348（120 mg/kg）口服显著抑制体内光伏红系祖细胞分化。

MB8031

TG101209

MB3925

WP1066

MB4581

XL019

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.9059 mL

9.5296 mL

19.0592 mL

5 mM

0.3812 mL

1.9059 mL

3.8118 mL

10 mM

0.1906 mL

0.9530 mL

1.9059 mL

50 mM

0.0381 mL

0.1906 mL

0.3812 mL

无细胞激酶活性测定:
TG101348 的IC 50值使用Invitrogen公司的223激酶试剂盒测定，其中包括JAK2和JAK2V617F，或者Carna Biosciences的所有Janus激酶家族成员试剂盒，包括JAK1和TYK2。ATP浓度设定为激酶的Km值。

细胞实验

• Cell lines: EpoBa/F3 JAK2V617F, Ba/F3p210, HEL和K562细胞
• Concentrations: 溶解在DMSO中至终浓度约10 μM
• Incubation Time: 72小时
• Method: 约2×103细胞接种到微量滴定板的孔中，加入含指定浓度抑制剂的100μLRPMI-1640培养基。TG101348温育72小时，50 μL XTT染料加入到每个孔中并孵育4小时，在CO2培养箱中培养。有色甲臜产物用分光光度法在450nm处测定在650nm处校正。50％的抑制作用（IC50）的浓度用GraphPad Prism 4.0软件确定。所有的实验都重复3次，并且结果和未处理的细胞的生长做比较。EpoBa/F3 JAK2V617F，Ba/F3p210，HEL和K562细胞凋亡是用DMSO和TG101348浓度的增加诱导来确定。

动物实验

• Animal Models: C57BL / 6小鼠静脉注射表达JAK2V617F的全骨髓
• Formulation: 溶解DMSO，生理盐水稀释
• Dosages: 约120 mg/kg
• Administration: 口服，两天一次

描述

Fenebrutinib (GDC-0853)是一种有效的、选择性的非共价BTK抑制剂，对BRK的Ki值为0.91 nM。对BTK的IC50值是对其他3种脱靶激酶的100倍以上。（Bmx :153倍, Fgr: 168倍, Src:131倍）。

靶点

体外

用1 μM GDC-0853在广谱性人源激酶库中进行生化筛选发现，在286种脱靶激酶中，GDC-0853仅对其中3种具有抑制作用，而且GDC-0853对BTK的选择性/效力远大于对这三种激酶的选择性（Bmx，Fgr，Src）。GDC-0853可抑制B细胞BCR信号和单核细胞FcγR信号。GDC-0853与BTK结合的平均停留时间为18.3 ± 2.8小时。GDC-0853可抑制细胞中WT BTK和C481S突变体的自身磷酸化。在体外，用GDC-0853处理慢性淋巴细胞白血病细胞，然后予以BCR信号刺激，GDC-0853处理可降低BTK磷酸化水平、减弱下游靶标如PLCγ2, AKT和ERK的激活。GDC-0853抑制依赖于NF-κB的转录、减少其激活并阻止细胞迁移。在细胞内，GDC-0853对EGFR和ITK没有抑制作用，也不影响T细胞受体的激活。

体内

在大鼠中，通过腹腔注射给予其0.2 mg/kg或通过口服给予1 mg/kg GDC-0853，检测其药代动力学特征：GDC-0853具有适度中等的清除率(CL=27.4 mL/min/kg)、生物利用度良好（F=65%）、分布容积（Vd）为5.42 L/kg，半衰期 (t1/2) 为2.2小时。GDC-0853在狗中也同样具有良好的药代动力学特征：半衰期为3.8小时，Clp=10.9 mL/min/kg，Vd 2.96 L/kg，口服生物利用度高，这使得GDC-0853在狗体内进行的毒理学实验能达到走狗的暴露。在大鼠和狗中，GDC-0853耐受良好。GDC-0853能有效在动物模型中治疗类风湿性关节炎和其他B细胞或骨髓细胞介导的自身免疫病。在人体单次上升剂量给药实验(0.5 mg-600 mg)和多次上升剂量给药实验(250 mg BID-500 mg QD)中（给药时间14天），GDC-0853耐受良好，无严重副作用和剂量限制毒性。GDC-0853吸收良好，具有线性、剂量比例药代动力学特征[1]。在Sprague-Dawley大鼠中，GDC-0853或其他结构多样的BTK抑制剂的给药（7天或更长时间）会导致胰腺病变，发生多灶性胰岛中心出血、炎症、纤维化和含色素巨噬细胞，邻近小叶外分泌腺泡细胞萎缩、退化和炎症反应，而类似反应没有在小鼠或狗中发现（即使将浓度提升），该反应是SD大鼠物种特异的。。

激酶实验

Kinase selectivity:
Btk inhibitor kinase selectivity was assessed at a concentration of 1 µM in a panel of up to 287 recombinant human kinase activity and binding assays, including cytoplasmic and receptor tyrosine kinases, serine/threonine kinases, and lipid kinases. The kinase activity assays measured peptide phosphorylation or ADP production while the binding assays monitored displacement of ATP sitebinding probes. The ATP concentrations used in the activity assays were typically within 2-fold of the experimentally determined apparent Michaelis constant (Kmapp) value for each kinase while the competitive binding tracer concentrations used in the binding assays were generally within 3-fold of the experimentally determined dissociation constant (Kd) values. Inhibitors were tested in duplicate against each kinase and the mean % Inhibition values were reported. For kinases that were inhibited by close to or greater than 80% at the test concentration, 10-point inhibitor titrations using the same assays were carried out in order to determine the inhibitor concentrations that caused 50% inhibition (IC50).

细胞实验

• Cell lines: 慢性淋巴细胞白血病细胞
• Concentrations: 1 μM
• Incubation Time: 48 hours
• Method:

用1 μM BTK抑制剂处理细胞，然后通过流式分析检测细胞活性。 
(Only for Reference)

动物实验

• Animal Models: Sprague-Dawley, Wistar-Han和Fischer-344大鼠 (6-12周龄)
• Formulation: 1.0% (w/v) 4000 cps 羟甲基纤维素, 0.2% (v/v) Tween 80 和 100 mM 柠檬酸盐缓冲剂 (pH 3.0 ± 0.1) 与反渗水中制备
• Dosages: 5 或 10 mL/kg
• Administration: p.o.
  (Only for Reference)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.5042 mL

7.5211 mL

15.0421 mL

5 mM

0.3008 mL

1.5042 mL

3.0084 mL

10 mM

0.1504 mL

0.7521 mL

1.5042 mL

Fenofibric acid是一种降脂剂，降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂。

靶点

体外研究

Fibric acids，降脂药的活化形式，也是PPARα的激动剂，具有提高高密度脂蛋白的效果。Fibric acids增强脂肪酸分解代谢、降低血脂水平–主要是甘油三酸酯水平。它上调了ABCA1的表达以及apoA-I所介导的HDL生成。 Fibric acids通过增强依赖于LXR的ABCA1基因的转录来发挥它对ABCA1表达的作用。

体内研究

Fenofibric acid减弱OIR小鼠中循环的内皮祖细胞（EPC）的异常增多。它对EPC调动的抑制作用是依赖于PPARα的。Fenofibric acid 抑制低氧诱导的视网膜内皮祖细胞增多、减少循环中的CXCR4阳性的EPC数量，下调血清中SDF-1水平并抑制视网膜中HIF-1a和SDF-1的过表达。

• Cell lines: RAW264细胞；THP-1细胞
• Concentrations: 0-200 μmol/L
• Incubation Time: 48 h
• Method: 将PPAR激活剂fenofibric acid溶解于DMSO中并加入到含0.2%BSA的培养基。RAW263细胞用PSB洗涤，与fenofibric acid在DMEM/F-12(1:1)培养基中共孵育48小时。在最后24小时的化合物处理中，加入300 mol/L dibutyryl cAMP和poA-I (10 μg/mL)。用fenofibric acid同样地处理THP-1细胞，同时加入apoA-I（in 0.2% BSA-RPMI 1640 medium）和0.1% BSA-MEM。通过酶解确定apoA-I释放到培养基中的胆固醇和含有胆碱之磷脂质。粘连细胞溶解在0.1 N NaOH，用于后续蛋白质测定。

动物实验：

• Animal Models: C57BL/6J; PPARa -/- mice
• Formulation: DMSO
• Dosages: 10 mg/kg
• Administration: 腹膜腔内注射

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.4884 mL

12.4421 mL

24.8843 mL

5 mM

0.4977 mL

2.4884 mL

4.9769 mL

10 mM

0.2488 mL

1.2442 mL

2.4884 mL

50 mM

0.0498 mL

0.2488 mL

0.4977 mL

• Animal Models: 狗
• Formulation: 20 μg/kg
• Dosages: 0.9% NaCl
• Administration: 静脉注射

芬维A胺  Fenretinide 是一种合成的类维生素A衍生物，能够结合视黄酸受体 (RAR) 诱导细胞死亡。

体外研究

Fenretinide不仅在选定的T-ALL细胞系中发挥急性作用，而且还具有长期的抗肿瘤活性。Fenretinide抑制CCRF CEM白血病细胞中DES活性的剂量和时间依赖性的方式，导致内源性细胞DHCER含量的同时增加。Fenretinide（3μm）诱导CCRF CEM和Jurkat细胞DHCER的积累。Fenretinide抑制神经酰胺保护胰岛素信号转导。Fenretinide可预防脂质刺激引起的胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少。芬维胺抑制浓度高于1μm的OVCAR-5细胞增殖和活力，在10μm下抑制70.90%生长。Fenretinide（1μm）显著抑制3天预孵育后OVCAR-5的侵袭。1微米4-HPR处理的内皮细胞不能形成管，但形成小的细胞聚集体。

体内研究

Fenretinide（10 mg/kg，I.P.）选择性抑制神经酰胺累积HFD喂养雄性C57BL／6小鼠。Fenretinide治疗可改善葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，如葡萄糖和胰岛素耐受性试验所确定的。在NOD/SCID小鼠中加入25 mg/kg酮康唑提高Fenretinide 4-HPR血浆水平。

Bexarotene；蓓萨罗丁；贝沙罗汀

Tamibarotene；他米巴罗汀

MB4300

TTNPB (Arotinoid Acid)

MB4505

740Y-P

MB3878

AS-252424

MB3883

AZD6482

CL-11196

BAG956

MB3434

CH5132799

MB3885

CUDC-907

MB3870

GDC-0980 (RG7422)

MB3891

GSK1059615

MB5322

PF-4989216

MB3864

PI-103

CL-10040

TG100713

MB5302

VS-5584

MB5319

XL-147

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.5540 mL

12.7698 mL

25.5395 mL

5 mM

0.5108 mL

2.5540 mL

5.1079 mL

10 mM

0.2554 mL

1.2770 mL

2.5540 mL

• 将芬维A胺溶于DMSO中。
• 使用标准XTT测定来确定细胞活力。 对于仅用芬维A胺处理，将细胞以750,000个细胞/ mL和100μL/孔接种在96孔板中。 4小时后，以50μL/孔添加处理，获得500,000个细胞/ mL的最终密度和150μL/孔的最终体积。 每个实验条件使用四次重复。 在选择的治疗期结束前4小时添加XTT试剂混合物，并且每孔确定490nm处的吸光度。 稍微修改的方案用于分析肌球蛋白（最终浓度为100nM）或抗氧化剂对芬维A胺处理的影响。 简言之，将细胞接种在60mm培养皿上，4小时后加入多球菌霉素或抗氧化剂。 2小时后加入芬维A胺处理，并将细胞一式四份地铺在96孔板中（150μL/孔）。

动物实验

• 将芬维A胺溶解于100％乙醇中并在水中稀释至10μg/ mL。
• 给雄性小鼠（C57B16）喂食5至17周的标准饲料或高脂肪饮食（HFD），此时一半HFD喂养的小鼠开始在饮用水中接受芬维A胺4周。将芬维A胺溶解于100％乙醇中并在水中稀释至10μg/ mL。对照处理水接收等量的乙醇（0.5％）。 FEN水在低光照条件下制备并在防光瓶中使用。每1-2天更换一次水，任何时候都不会出现FEN沉淀。在治疗期间的开始和结束时记录动物体重。在4周的FEN处理后，小鼠经历腹膜内葡萄糖和胰岛素耐受性测试。对于两种测试，小鼠禁食6小时并接受葡萄糖（1g / kg体重）或胰岛素（0.75单位/ kg体重）的注射。在拜耳Contour®血糖仪指定的时间测定血糖，用大鼠/小鼠胰岛素ELISA试剂盒测量胰岛素。通过使用空腹血糖和胰岛素水平来计算胰岛素抗性的稳态模型评估（HOMA-IR），其中更高的数字代表更大的胰岛素抗性，评估胰岛素抗性指数。

296.79

化学式

C15H20N2O2.HCl

CAS号

5053-08-7

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

59 mg/mL (198.79 mM)

DMSO

9 mg/mL (30.32 mM)

Ethanol

难溶或者不溶

Fenspiride是一种支气管扩张剂，具有抗炎特性，作用于人离体的支气管，抑制磷酸二酯酶4和磷酸二酯酶3活性，logIC50值分别为4.16和3.44。

特性

抑制磷酸二酯酶1和磷酸二酯酶2活性，抑制低于25％。

靶点

体外研究

Fenspiride作用于人体离体的支气管，诱导异丙肾上腺素和硝普酸钠的增强效应，logEC50分别为4.1 和 3.5。

体内研究

Fenspiride是一种抗炎药，具有低的抗环氧合酶活性，按60-200 mg/kg剂量口服处理大鼠，抑制Endotoxin诱导而非Carrageenin诱导的中性粒细胞迁移进入腹腔及渗出到腹膜腔。Fenspiride (200 mg/kg) 处理大鼠，通过刺激巨噬细胞而抑制肿瘤坏死因子释放，这种作用具有剂量依赖性。Fenspiride (局部应用)处理myringotomized 大鼠，抑制硬化病变的发展，而通过腹腔注射是无效的。Fenspiride (60 mg/kg)处理患内毒素血症的豚鼠，显著降低血清 (4.2 ng/mL vs. 2.3 ng/mL) 和支气管肺泡灌洗液 (55.7 ng/mL vs. 19.7 ng/mL)中脂多糖诱导的肿瘤坏死因子浓度早期上升。N-甲酰基-甲硫氨酰-苯丙氨酸刺激后，Fenspiride (60 mg/kg) 也显著降低脂多糖诱导的肺巨噬细胞刺激，与未处理的对照组细胞相比，增强花生四烯酸代谢产物的释放。Fenspiride (60 mg/kg) 处理患内毒素血症的豚鼠，降低细胞外II型磷脂酶A2的血清浓度升高，嗜中性粒细胞浸润肺泡的强度，及脂多糖的致死性。

Ferrostatin-1 (Fer-1)是一种有效的选择性的ferroptosis抑制剂，EC50为60 nM。

靶点

体外研究

Ferrostatin-1(2 μM)作用于癌细胞，抑制Erastin诱导的Ferroptosis，Ferroptosis是一种铁依赖性的的非凋亡性细胞死亡，Ferrostatin-1作用于新生大鼠脑片，抑制 谷氨酸盐诱导的细胞死亡。Ferrostatin-1是一种脂质ROS清除剂，具有N-环己基部分，作为生物膜内亲脂锚。Ferrostatin-1不抑制细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化或HT-1080细胞增殖停滞，说明Ferrostatin-1不抑制MEK/ERK通路，螯合铁，或抑制蛋白合成。Ferrostatin-1抑制Erastin诱导的胞浆和脂质ROS积累。的无细胞条件下，Ferrostatin-1容易氧化稳定自由基2,2-二苯基-1-苦肼基（DPPH）。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.8117 mL

19.0585 mL

38.1170 mL

5 mM

0.7623 mL

3.8117 mL

7.6234 mL

10 mM

0.3812 mL

1.9059 mL

3.8117 mL

50 mM

0.0762 mL

0.3812 mL

0.7623 mL

TESTS

SPECIFICATIONS

Appearance

Powder

Identification

HNMR

Purity(HPLC)

≥98%

产品描述

Fexofenadine抑制histamine H1受体，IC50为246 nM。

靶点

Histamine H1

IC50

246 nM

体外研究

Fexofenadine exhibits a potent and concentration-dependent anti-anaphylactic activity with an IC50 value of 95.5nM. Fexofenadine shows only a weak competitive antagonist behaviour for the 5-HT2A receptorsfrom rat caudal artery with pA2 of 5.2.All four P-gp inhibitors has a strong, concentration-dependent effect on the Papp of fexofenadine in both directions in the Caco-2 cell model. The IC50 of verapamil is 8.44 mM on the P-gp-mediated secretion of Fexofenadine.Fexofenadine causes a significant increase in the QT and Tp-e intervals and receives a significant TdP score at doses greater than 100 fold its free TPC in the rabbit left ventricular wedge preparation.

体内研究

Fexofenadine is excreted unchanged in the urine, bile, and gastrointestinal tract, indicating minimal metabolism in rats, making it an ideal probe to study transport processes. Coadministration of Fexofenadine with Ketoconazole increases the oral exposure of Fexofenadine by 187% in rats. In contrast, coadministration of Fexofenadine with orange juice or apple juice to rats decreases the oral exposure of Fexofenadine by 31% and 22%, respectively. Increasing the quantity of orange or apple juice administered further decreases the oral exposure of Fexofenadine, by 40% and 28%, respectively.Biliary excretion clearance of Fexofenadine (17 ml/min/kg) accounts for almost 60% of the total body clearance (30 ml/min/kg) in mice. Knockout mice of Mdr1a/1b P-gp does not affect the biliary excretion clearance with regard to both plasma and liver concentrations, whereas the absence of P-gp causes a 6-fold increase in the plasma concentration and 3-fold higher brain-to-plasma concentration ratio after oral administration.

溶解性

DMSO 107 mg/mL，水 2 mg/mL，乙醇 107 mg/mL

稳定性

2年 -20°C粉状，6月-80°C溶于DMSO

特征