描述

I-BET151 (GSK1210151A)是一种新型，选择性的BET抑制剂，作用于BRD2，无细胞试验中BRD3和BRD4，IC50分别为0.5 μM， 0.25 μM和0.79 μM。

特性

优化I-BET151，使其有效及选择性靶向作用于BET，同时增强体内药代动力学和终末半衰期，以使延长体内研究。

IC50 & Target

体外

I-BET151有效，选择性作用于多种不同蛋白类型，如COX-2, P450, Aurora B, GSK3β, PI3K-γ, GPCR, 离子通道，转运体。与I-BET762 (GSK525762A)类似, I-BET151 对BRD2, BRD3 和BRD4具有高的结合亲和力，Kd为0.02-0.1 μM,作用于人类外周血单核细胞（PBMC）和全血（WB）以及大鼠WB，显著抑制脂多糖刺激的IL-6细胞因子产生，IC50分别为0.16 μM, 1.26 μM, 和 1.26 μM。I-BET151(0.5 or 5 μM)作用于HL60核提取物，抑制BETs(BRD2, BRD3, BRD4, 和 BRD9)而非23种其他溴区蛋白结合到乙酰化的组蛋白肽。I-BET151有效作用于含不同 MLL融合的细胞系，如MV4;11, RS4;11, MOLM13, 和NOMO1 细胞， IC50为15-192 nM。一致的是，I-BET151完全消除MLL融合驱动的白血病（MOLM13）而非酪氨酸激酶激活（K562）驱动的白血病的菌落形成潜力。I-BET151也有效作用于液体培养和转化MLL-ENL或MLL-AF9的原代小鼠祖细胞的克隆形成实验。I-BET151作用于由不同的MLL融合（分别含MLL-AF9和MLL-AF4的MOLM13和MV4;11）而非K562细胞驱动的MLL融合细胞系，显著诱导细胞凋亡和G0/G1期停滞，可能是由于通过抑制BRD3/4，PAFc和SEC组分招募到转录起始位点（TSS），而抑制BCL-2，C-MYC和CDK6的转录。

体内

I-BET151每天按30 mg/kg剂量处理小鼠，显著抑制鼠类MLL-AF9和人类MLL-AF4白血病肿瘤生长，显著延长寿命。

激酶实验

荧光各向异性（FP）的配体位移检测:
所有组分溶解在50 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl和 0.5 mM CHAPS组成的Buffer中，BRD 2/3/4终浓度为75 nM，荧光配体为5 nM。在Greiner 384孔黑色的低量微孔板中，使用Micro Multidrop 将10 μL反应混合物加入到含100 nL各种浓度I-BET151或DMSO空白对照（1%最终）的孔中，并在黑暗中室温下平衡60分钟。使用 Envision (lex=485 nm，lEM=530 nm；Dichroic=505 nM)读取荧光各向异性。

细胞实验

• Cell lines: MV4;11, MOLM13, NOMO1, RS4;11, HEL, HL60 和 K562
• Concentrations: 溶于DMSO, 终浓度为~100 μM
• Incubation Time: 24,或72小时
• Method:

使用多种不同浓度I-BET151在384孔或96孔板中处理细胞24或72小时。细胞生长抑制实验中，实验板每孔中加入与细胞培养基同等体积的CellTiter-Glo试剂，震荡约2分钟，然后在Analyst GT 或EnVision酶标仪上读取化学发光信号。细胞增殖实验中，每孔加入CellTiter-Aqueous One，然后实验板在37°C下温育4小时。在SpectraMax Gemini酶标仪上490 nm处读取吸光度。 
(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 静脉注射MV4;11细胞的NOD-SCID小鼠,静脉注射MLL-AF9细胞的C57BL/6小鼠 
Formulation: 溶于含5% (v/v) DMSO和10% (w/v) Kleptose HPB的生理盐水中 
Dosages: ~30 mg/kg/day
Administration: 腹腔注射
(Only for Reference)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.4071 mL

12.0354 mL

24.0709 mL

5 mM

0.4814 mL

2.4071 mL

4.8142 mL

10 mM

0.2407 mL

1.2035 mL

2.4071 mL

50 mM

0.0481 mL

0.2407 mL

0.4814 mL

I-BRD9 (GSK602)是一种有效的、选择性BRD9抑制剂，其pIC50为7.3。针对BRD4，其pIC50为5.3。

IC50 & Target

体外

I-BRD9是通过结构药物设计方法鉴定出来的，其选择性比对BET家族高700多倍以上，比对高度同源的BRD7高200倍以上。I-BRD9在 Kasumi-1细胞中被用来鉴定受BRD9调控、参与肿瘤、免疫反应途径的相关基因。

OF-1

MB3603

PF-CBP1 HCl

MB4243

RVX-208(RVX 000222)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.0098 mL

10.0492 mL

20.0985 mL

5 mM

0.4020 mL

2.0098 mL

4.0197 mL

10 mM

0.2010 mL

1.0049 mL

2.0098 mL

50 mM

0.0402 mL

0.2010 mL

0.4020 mL

Ibandronate sodium是一种高效的含氮双膦酸盐，用于治疗骨质疏松症。

体外研究

Ibandronate (1.25–2 μM)显著降低内皮细胞生长，而ibandronate (2 μM)也会显著减少毛细管样管腔形成，并增加内皮细胞的凋亡。Ibandronate (< 100 μM)剂量依赖性增加内皮细胞中VEGF表达。 Ibandronate (<100 μM)剂量依赖性抑制前列腺癌细胞系(LNCaP和PC-3)的生长。

体内研究

在治疗3年的骨质疏松妇女患者中，Ibandronate每天给药(2.5 mg)或间歇性给药(20 mg每隔一天，每3个月12剂)分别显著减少62% 和50% (p = 0.0006)新形态椎骨骨折的风险。在治疗3年的骨质疏松妇女患者中，Ibandronate每天给药(2.5 mg)或间歇性给药(20 mg每隔一天，每3个月12剂)分别显著并逐渐增加6.5%和5.7%的腰椎BMD。 Ibandronate (< 125 mg/kg s.c.)导致切除卵巢的大鼠长骨和椎骨中骨密度，松质骨体积和骨小梁数量，失效载荷(Fmax)和屈服载荷剂量依赖性增加，并且切除卵巢大鼠体内增加的骨小梁分离度可以被任何剂量的Ibandronate完全阻止。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.7760 mL

13.8800 mL

27.7600 mL

5 mM

0.5552 mL

2.7760 mL

5.5520 mL

10 mM

0.2776 mL

1.3880 mL

2.7760 mL

50 mM

0.0555 mL

0.2776 mL

0.5552 mL

Ibudilast是一种相对非选择性的phosphodiesterase抑制剂，具有抗炎和神经保护活性。

靶点

体外研究

异丁司特抑制促炎细胞因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）、toll样受体4阻滞（TLR-4）；抑制巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），上调抗炎细胞因子（IL-10）并促进神经营养因子（GDNF、NGF、NT 4）。

体内研究

异丁司特通过血脑屏障，在体内具有良好的耐受性。它能抑制血小板聚集，改善脑血流，减轻临床应用中的过敏反应。在脑脊髓炎的动物模型中，异丁司特显著减少了腰椎脊髓炎细胞的浸润。口服后，肝脏对其有很好的吸收和代谢作用，主要为异丁司特，具有类似甚至更强的药理作用。

异丁司特（标准品）

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

4.3420 mL

21.7099 mL

43.4197 mL

5 mM

0.8684 mL

4.3420 mL

8.6839 mL

10 mM

0.4342 mL

2.1710 mL

4.3420 mL

50 mM

0.0868 mL

0.4342 mL

0.8684 mL

• Animal Models: A gerbil model of carotid artery thrombosis
• Formulation: saline
• Dosages: 0.3 and 1.0 mg/kg
• Administration: i.v.

Ibuprofen 是一种抗炎类抑制剂，作用于COX-1和COX-2，IC50分别为13 μM和370 μM。

特性

Ibuprofen是世界卫生组织WHO基本药物清单中的核心药物, 这些药物是基本保健体系最低需求的药物清单。

靶点

体外研究

Ibuprofen作用于完整细胞及破损细胞，类似阿司匹林, indomethacin，及所有其他NSAIDs，通过抑制环氧合酶COX-1和COX-2,及抑制花生四烯酸转换为前列腺素H2 (PGH2)而起作用。Ibuprofen作用于雄激素独立的前列腺肿瘤细胞，抑制组成型 NF-κB和IKKα激活，使肿瘤细胞进行电离辐射；Ibuprofen作用于雄激素敏感的前列腺肿瘤细胞LNCaP,阻断刺激的NF-κB 激活，随后用TNFα或电离辐射处理 ，这两种方法都不会直接抑制IκB-α激酶，但是都抑制IKKα上游调节器。Ibuprofen 通过降低癌细胞存活而具有抗癌效果。Ibuprofen比阿司匹林和acetaminophen更有效，在诱导p75NTR 蛋白(肿瘤和转移瘤抑制剂)表达方面比 (R)-flurbiprofen 和 indomethacin 有效。

体内研究

Ibuprofen和环氧合酶的亚铁血红素基团反应，阻止花生四烯酸转变,在体内用 Ibuprofen处理，保护血小板中环氧合酶免受阿司匹林不可逆的影响。用Ibuprofen处理雌性Sprague-Dawley鼠， 通过阻断血清C1, 2C (胶原I和 II退化的生物标签)的提高，且降低 HRHF 诱导退化胶原再合成率(C1, 2C/CPII, 是II 型胶原合成的生物标签)，可有效降低高重复率、高压力任务导致的早期骨节软骨恶化。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

4.8478 mL

24.2389 mL

48.4778 mL

5 mM

0.9696 mL

4.8478 mL

9.6956 mL

10 mM

0.4848 mL

2.4239 mL

4.8478 mL

50 mM

0.0970 mL

0.4848 mL

0.9696 mL

TESTS

SPECIFICATIONS

Appearance

white crystalline powder

Solubility

40mg/ml in ethanol ,clear

M.P

74.5~77.5℃

UV Max

λmax=265±1nm ；λmax=273±1nm  

UV Mix

λmix=245±1nm；λmix=271±1nm

Purity (HPLC)

≥99%

IC-87114是一种选择性的PI3Kδ抑制剂，无细胞试验中IC50为0.5 μM，作用于PI3Kδ比作用于PI3Kγ和PI3Kα/β选择性分别高58和100倍。

特性

IC-87114是第一个PI3K亚型选择性抑制剂。

靶点

体外研究

IC87114是PI3Kδ的有效选择性抑制剂。IC87114作用于PI3Kδ，IC50为0.5 μM，且与作用于其他PI3K亚型相比，选择性高50倍,甚至更高。根据IC87114处理的细胞类型，PI3Kδ作用于TNFα诱导的信号中，降低Akt磷酸化和PDK1酶活。IC87114抑制中性白细胞的极化, fMLP-刺激的PIP3产生和趋药性。IC87114明显减少卵清蛋白(OVA)诱导的全部粒细胞, 嗜酸粒细胞,中性白细胞,和淋巴细胞进入肺中,以及IL-4, IL-5, IL-13的水平,和RANTES，这种作用存在剂量依赖性。IC87114也降低全部IgE,OVA-特定的 IgE和LTC4血清水平。IC87114明显降低OVA诱导的 IL-4, IL-5, IL-13, ICAM-1, VCAM-1, RANTES,和嗜酸细胞活化趋化因子的增张, 也明显降低OVA诱导Akt丝氨酸磷酸化, Akt为PI3K信号通路的下游效应器。IC87114抑制急性骨髓性白血病增殖，且增强拓扑异构酶II抑制剂作用于特定PI3Kδ亚型的效果。

体内研究

PI3Kδ抑制剂IC87114作用于有炎症反应的鼠模型，阻断TNF1α刺激的弹性蛋白酶从中性白细胞中胞外分泌。在体内，IC87114作用于疾病模型具有合适的药物动力学属性。

BGT226 (NVP-BGT226)

MB5532

BYL719

MB3572

CAY10505

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.5162 mL

12.5808 mL

25.1617 mL

5 mM

–

–

–

10 mM

–

–

–

50 mM

–

–

–

激酶实验:
HUVEC单分子膜中，使部分胎牛血清降低(下降0.2%)，及全部生长因子失效，持续18小时。用IC87114 (2或10 µM) 在37oC下处理细胞30分钟，然后加入TNFα(5 ng/mL)。在37oC下再温育10分钟,在冰冻的PBS中洗细胞，溶解在50 mM Tris, pH 为7.5, 0.1% Triton X-100, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA , 50 mM NaF, 10 mM甘油磷酸钠, 5 mM Na4P2O7, 1 mM Na3VO4, 0.1% 2-巯基乙醇 2 µM微囊藻素LR,及丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶抑制剂的混合物。细胞溶解物在5×103转速下离心20分钟，使用PDK1进行免疫沉淀。测定PDK1活性。

细胞实验：

• Cell lines: 休眠的人脐静脉内皮细胞
• Concentrations: 2或5 µM
• Incubation Time: 2小时
• Method:

用IC87114预处理休眠的人脐静脉内皮细胞2小时，然后用TNFα (5 ng/mL)处理45分钟。细胞溶解物用于Western blot 分析，除了包含磷酸化抑制剂，2 µM微囊藻素LR, 10 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 及 1 mM β-甘油磷酸的的溶解buffer。分析电印迹，使用特定抗体通过Western blot分析全部和磷酸化的Akt而测定Akt活性

动物实验：

• Animal Models: 缺乏鼠特有病原体的雌性BALB/c鼠，8-10周大
• Formulation: 用0.9% NaCl稀释
• Dosages: 每天，按鼠体重，每千克处理0.005, 0.01, 0.1, 或 1 mg
• Administration: 每只鼠气管滴注50 uL，处理2次，第一次在实验第 21天，第二次在第23天

548.63

化学式

C33H32N4O4

CAS号

780757-88-2

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

100 mg/mL (182.27 mM)

Ethanol

10 mg/mL (18.22 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

ICG-001拮抗Wnt/β-catenin/TCF介导的转录，并特异性结合到启动子结合蛋白（CBP)，IC50为3 μM，但不能结合到相关的转录共激活因子p300上。

靶点

体外研究

ICG-001 作用于TOPFLASH 时，IC50为3 μM，而对含突变TCF位点的相关报告基因结构, FOPFLASH没有作用效果。使用25μM ICG-001处理SW480 细胞8小时后，降低Survivin和 Cyclin D1 RNA和蛋白的稳定水平，这两者都可通过β-catenin上调。ICG-001 作用于转化细胞而不是正常结肠细胞，选择性诱导凋亡，降低结肠癌细胞生长。ICG-001作用于presenilin-1突变细胞，可表型营救正常神经生长因子(NGF)诱导的神经元分化和神经轴突生长，强调TCF/β-catenin 信号通路在神经轴突生长和神经元分化中的重要性。最新研究显示 5μM ICG-001作用于MCF7细胞，抑制leptin诱导的EMT, 入侵和肿瘤干细胞球形成。

体内研究

ICG-001 水溶性类似物处理9周，降低42%结肠和小肠息肉的形成，和非甾体类抗炎试剂Sulindac效果类似，Sulindac是一贯治疗这种疾病模型的药物。在整个的处理期间观察不到明显的毒性。类似物按150 mg/kg 剂量静脉注射处理SW620裸鼠肿瘤衰退移植瘤模型，处理19天，显著降低肿瘤体积，没有死亡，体重也没有降低。ICG-001 每天按5 mg/kg剂量处理小鼠，显著抑制beta-catenin信号，且降低 Bleomycin诱导的肺纤维化，同时保护上皮细胞。

Icotinib Hydrochloride (BPI-2009)是有效，选择性的 EGFR 抑制剂，IC50 值为5 nM；也抑制突变型EGFRL858R，EGFRL858R/T790M，EGFRT790M 和 EGFRL861Q。

靶点

IC50: 5 nM (EGFR)

体外研究

在0.5μm浓度下与Iconitib共同孵育，激酶活性抑制率分别为91%、99%、96%、61%和61%。IC50s为1、4.06、12.16、16.08、40.71μm时，IConib抑制a431和bgc-823 A549、h460和kb细胞株的增殖，当IC50s为1、4.06、12.16、16.08、40.71μm时，ICotinib仅对egfr及其突变体显示有意义的抑制活性。在人表皮样癌A431细胞系中，替尼可阻断EGFR介导的细胞内酪氨酸磷酸化（IC50=45 nM），并抑制肿瘤细胞增殖。

体内研究

在携带多种人类肿瘤来源异种移植物的裸鼠中，Icotinib表现出有效的剂量依赖性抗肿瘤作用。在小鼠中，该药物的耐受剂量高达120 mg/kg/天，在治疗期间没有死亡率或显著的体重减轻。在A431细胞系组中，以25.2%、45.6%和51.5%的速率抑制肿瘤生长；在A549细胞系组中，以3.4%、25.9%和31.0%的速率抑制肿瘤生长；在H460细胞系组中，以49.4%、52.6%和67.4%的速率抑制肿瘤生长；在30、60和120 mg/kg/剂量下，以30.3%、36.4%和46.5%的速率抑制肿瘤生长。

Tyrphostin 9

MB5251

WZ4002

MB3997

ZM306416

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.3371 mL

11.6855 mL

23.3710 mL

5 mM

0.4674 mL

2.3371 mL

4.6742 mL

10 mM

0.2337 mL

1.1686 mL

2.3371 mL

在体外激酶测定中，将2.4 ng /μLEGFR蛋白与32 ng /μLCrk在含有1μM冷ATP和1μCi32P-γ-ATP的25μL激酶反应缓冲液中混合。 将混合物与Icotinib在0,0.5,2.5,12.5或62.5nM下在冰上温育10分钟，然后在30℃温育20分钟。 在SDS样品缓冲液中于100℃淬灭4分钟后，通过在10％SDS-PAGE凝胶中电泳分离蛋白质混合物。 然后暴露干燥的凝胶以检测放射性。通过软件进行量化。

细胞实验

Iconitib在DMSO中制备。 
将细胞（1000个/孔）接种到含有10％FBS的RPMI-1640培养基中的96孔板中，并在37℃下在5％CO 2培养箱中生长。 24小时后，用Icotinib在0,0.78,1.56,3.125,6.25,12.5或25μM处理细胞96小时。 通过从第4天的平均吸光度值减去第0天的平均吸光度值来计算细胞增殖。

动物实验

对于含有0.5％CMC Na的水性载体中的每个剂量组，Icotinib以所需浓度悬浮 
小鼠： 
在携带A431，A549，H460和HCT8肿瘤异种移植物的小鼠中测定三剂Icotinib（30,60和120mg / kg /剂量p.o.qd）对抗肿瘤活性和存活的影响。 在这些实验中使用紫杉醇（30mg / kg /剂量，每周一次）作为阳性对照组。

ID-8能够在长期培养中维持胚胎干细胞自我更新。

靶点

DYRK

体外研究

ID-8通过Sox2-Oct3/4激活作用维持Nanog基因的表达从而可逆地维持ESCs的长期培养。ID-8通过抑制DYRKs增强Wnt介导的hESC存活和增殖。机理研究表明在Wnt存在下，ID-8通过调节Wnt/β-catenin信号并增强CBP/β-catenin与hESCs的缔合来维持其未分化状态。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.3524 mL

16.7622 mL

33.5244 mL

5 mM

0.6705 mL

3.3524 mL

6.7049 mL

10 mM

0.3352 mL

1.6762 mL

3.3524 mL

50 mM

0.0670 mL

0.3352 mL

0.6705 mL

• Cell lines: 人类胚胎干细胞
• Concentrations: ~10 μM
• Incubation Time: 7 天
• Method: 简言之，无饲养层培养的hESCs在0.05%胰蛋白酶-EDTA下完全离解，以每孔104个细胞接种于基质胶包被的6孔培养皿，并在MEF-CM中培养。不同浓度的Wnt3, IQ-1, ID-8, 和/或 ICG-001从接种开始到培养结束不断补充到培养基中。对于所有试验，细胞和菌落形态在显微镜下检查，并且replating效率通过计数培养7天后的菌落数进行检查。