271.64

化学式

C9H7ClFN5O2

CAS号

914471-09-3

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

54 mg/mL warmed (198.79 mM)

Ethanol

54 mg/mL warmed (198.79 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

INCB024360 analogue是一个强效的竞争性IDO1 (indoleamine-(2,3)-dioxygenase)抑制剂，其IC50为67 nM。Phase 2。

靶点

体外研究

在HeLa细胞中，INCB024360对IDO1显示出较高的抑制活性，IC50 为19 nM。在人同种异基因淋巴细胞的树突细胞或肿瘤细胞的共培养体系中，INCB024360，通过IDO1抑制，逆转IDO表达的HeLa细胞或DCs介导的T细胞抑制，并增加CD4+ T细胞，CD8+ T 细胞，和NK细胞的分化和功能活性。

体内研究

负荷GM-CSF-分泌型B16肿瘤的小鼠体内，INCB024360 (75 mg/kg b.i.d)引起肿瘤生长的剂量依赖性抑制。INCB024360显著抑制具有免疫活性的小鼠体内的肿瘤生长，但是对免疫缺陷的小鼠，没有抑制作用。

Capmatinib (INCB28060)是一种新型的，ATP竞争性c-MET抑制剂，无细胞试验中IC50为0.13 nM，对RONβ，EGFR和HER-3无活性。

特性

INCB28060 对c-MET RTK家族的RONβ以及EGFR RTK家族的EGFR和HER-3不具有活性。

靶点

体外研究

INCB28060 具有皮摩尔酶活效价，对 c-MET选择性比其它大部分人源激酶高出10000多倍。在肿瘤细胞里 INCB28060 可以抑制c-MET磷酸化以及c-MET介导的信号转导。INCB28060 抑制 c-MET依赖的细胞增殖和存活并且抑制anchorage非依赖性肿瘤细胞生长和细胞迁移。

体内研究

在c-MET依赖的小鼠肿瘤模型中 INCB28060具有很强的抗肿瘤活性，即使0.03 mg/kg口服量对c-MET磷酸化的抑制率也大约有50%。 在携带肿瘤的小鼠上INCB28060对肿瘤生长的抑制作用具有剂量依赖特性

JNJ38877605

MB3950

MK-2461

MB8803

PHA-665752

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.4247 mL

12.1236 mL

24.2471 mL

5 mM

–

–

–

10 mM

–

–

–

50 mM

–

–

–

c-Met 激酶活性分析:
分析缓冲液含有50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.1 mg/mL BSA, 5mM DTT, pH 7.8。对于HTS分析 0.8 μL 5 mM 溶于DMSO的INCB28060点在384孔板中。DMSO滴定法分析显示该溶剂最大接受浓度为4%. 为了测量 IC50值，将INCB28060连续稀释11次每次三倍加入平板中待用。从上述平板中吸取0.8 μL溶于DMSO的 INCB28060转移到分析平板. DMSO 终浓度2%. 在分析缓冲液中准备8 nM 未磷酸化的c-Met 或 0.5 nM 磷酸化的 c-Met 。1 mM溶于DMSO的 多肽底物 Biotin-EQEDEPEGDYFEWLE-amide 用分析缓冲液稀释到1 μM， 缓冲液含有400 μM ATP (未磷酸化c-Met) 或 160μM ATP (磷酸化 c-Met). 每个相应孔中加入20 μL 酶溶液 (或分析缓冲液作为对照) 然后加入20 μL底物溶液起始反应。平板25 ℃孵育90分钟，避光。加入 20 μL 终止液结束反应，终止液包含45 mM EDTA, 50 mM Tris-HCl, 50 mM NaCl, 0.4 mg/ mL BSA, 200 nM SA-APC 和3 nM EUPy20。 室温孵育15-30分钟然后在Perkin Elmer Fusion α-FP 仪器中进行均相时间分辨荧光分析（HTRF）。HTRF 程序如下: Primary excitation filter 330/30, Primary window: 200 uSec, Primary delay: 50 uSec, Number of flashes: 15, Well read time: 2000

细胞实验

• Cell lines: H441细胞
• Concentrations: 0.24, 1, 4, 16, 63 nM
• Incubation Time: 24 小时
• Method:

H441细胞培养在含有10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中，使之长满。用P200的移液器tip头在细胞间划出空隙。然后在不同浓度INCB28060条件下加入50 ng/mL重组人源HGF 诱导细胞跨空隙迁移。孵育过夜后，拍好相应照片并分析半迁移抑制情况。

动物实验

• Animal Models: 8周龄大雌性Balb/c nu/nu 小鼠(Charles River)，皮下接种4 × 106 个肿瘤细胞(S114 模型)或5 × 106 肿瘤细胞(U-87MG 恶性胶质瘤模型)
• Formulation: 在DMSO中配成5 mmol/L 的储存液，室温保存
• Dosages: 3, 10, 30 mg/kg
• Administration: 口服，一天两次

218.25

化学式

C12H14N2O2

CAS号

110117-83-4

稳定性

3 years -20°C powder

1 mg/mL warmed (4.58 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

Indoximod (NLG-8189)，一个甲基化的色氨酸，作为 IDO (吲哚胺-(2,3)-双加氧酶) 通路抑制剂，并且能够逆转IDO介导的免疫抑制。

靶点

体外研究

Indoximod显著逆转表达IDO的树突细胞产生的T细胞抑制，使用人单核细胞衍生的树突细胞和直接分离于肿瘤引流淋巴结的小鼠树突细胞。Indoximod激活Trp充足信号而刺激mTOR，并解除IDO诱导的Trp缺乏和自体吞噬响应。

体内研究

在移植的黑色素瘤和移植的原生乳腺癌小鼠模型中，Indoximod (400 mg/kg p.o.) 结合化学免疫疗法增强抗肿瘤免疫力

• Animal Models: 小鼠 B16F10 和 4T1 肿瘤模型
• Formulation: 含0.5% Tween 80/0.5% 甲基纤维素(v/v) 的水溶液
• Dosages: 400 mg/kg
• Administration: p.o.

INH1 是细胞渗透性的Hec1抑制剂,其特异性地破环Hec1/Nek2相互作用。

靶点

体外研究

INH1减少Hec1与动粒的联系，并减少细胞中总体Nek2蛋白水平。INH1有效抑制人乳腺癌细胞增殖，GI50为10-21 μM。此外，INH1也会通过损害纺锤体监测点调控的Hec1/Nek2通路，激活细胞杀伤活性。

体内研究

MDA-MB-468人乳腺癌异种移植的小鼠体内，INH1 (100 毫克/千克，腹腔注射)抑制乳腺肿瘤生长。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.2425 mL

16.2127 mL

32.4254 mL

5 mM

0.6485 mL

3.2425 mL

6.4851 mL

10 mM

0.3243 mL

1.6213 mL

3.2425 mL

50 mM

0.0649 mL

0.3243 mL

0.6485 mL

结合测定:
表面等离子体共振(SPR)测定于22.5°C在HBSD缓冲液[10 mmol/L HEPES，150 mmol/L NaCl，0.1% DMSO (pH 7.5)]中通过Biacore 3000进行。纯化6×His-Hec1 和 GST-Nek2。NTA传感器芯片和修饰的谷胱甘肽CM5芯片分别用于捕获His-Hec1 和 GST-Nek2。5微升/分钟流量下，捕获水平大约为140到180共振单位(RU)。对于结合试验，芯片依次用化合物(1 或20 微摩尔/升)，然后蛋白质(50 微克/毫升)处理。保留的RUs被记录并处理(重复三次实验)。

细胞实验

• Cell lines: MDA-MB-468，SKBR3，T47D，MDA-MB-361，ZR-75-1，HBL100，MDA-MB-435，HS578T，和 MCF10A 细胞。
• Concentrations: ~50 μM
• Incubation Time: 3天
• Method: 进行标准的3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化物测定与3天药物治疗过程以测量INH1在培养的细胞中剂量依赖性毒性。测定重复进行三次，并编制最终的数据显示。

动物实验

• Animal Models: 接受 MDA-MB-468 人乳腺癌异种移植的无胸腺雌性 BALB/c 裸鼠。
• Formulation: 15% DMSO，20% Tween 20，10% PEG-400，55% 生理盐水
• Dosages: ~100 毫克/千克
• Administration: 腹腔注射

322.42

化学式

C19H18N2OS

CAS号

1001753-24-7

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

64 mg/mL warmed (198.49 mM)

Ethanol

11 mg/mL warmed (34.11 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

INH6 是强效的Hec1抑制剂, 其特异性地破坏Hec1/Nek2相互作用，并导致染色体排列异常。

靶点

体外研究

INH6有效作用于Hec1/Nek2复合物，使其降解，并且在MDA-MB231，MDA-MB468，HeLa 和K562细胞系中表现出有效的细胞杀伤活性，IC50分别为1.7，2.1，2.4和 2.5μM。INH6也会引起HeLa细胞中有丝分裂异常，并诱导细胞凋亡。

Iniparib (BSI-201)是一种PARP1抑制剂，在三阴性乳腺癌(TNBC)中具有作用效果。

靶点

PARP1 (Cell-free assay)

体外研究

BSI-201最初被认为是4-iodo-3-nitrosobenzamide的药物前体, 4-iodo-3-nitrosobenzamide是一种通过与PARP1的第一个锌指结构结合共价抑制PARP1的试剂。 120 μM BSI-201 和buthionine sulfoximine (BSO)联用处理855-2 细胞，诱导细胞死亡达95%，作用于其他人类肿瘤细胞效果差不多。BSI-201抑制 E-ras 20 细胞生长，而加入BOS联用的话效果则增强20倍。最新研究显示BSI-201不能抑制 PARP酶活性细胞活性，但是可以非选择性改变肿瘤细胞中含半胱氨酸的蛋白,说明BSI-201的作用机制不是通过抑制 PARP 活性。100 μM BSI-201作用于人淋巴细胞系，抑制电离辐射诱导的单链断裂 (SSBs) 修复 ，2小时修复 55%,而抑制 PARP1则逆转修复，说明抑制机制不涉及捕获PARP。BSI-201不能选择性杀死介于BRCA2-缺陷的 PEO1 和BRCA2-回复突变的PEO4, 或ATM-缺陷的GM16666和ATM-恢复的GM16667成纤维细胞中的同源重组 (HR)-缺陷的细胞。虽然可以适度使细胞对Etoposide敏感, BSI-201不能使SKOV3 细胞对拓扑异构酶 I抑制剂, Cisplatin, Gemcitabine, 或Paclitaxel敏感,或者浓度高达100 μM时也不能抑制pADPr形成。相反, BSI-201浓度为40 μM以上时多多种细胞系是有毒性的，说明这种机制与PARP无关。

A-966492

MB1700

Olaparib,AZD2281,KU0059436

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.4243 mL

17.1215 mL

34.2431 mL

5 mM

0.6849 mL

3.4243 mL

6.8486 mL

10 mM

0.3424 mL

1.7122 mL

3.4243 mL

50 mM

0.0685 mL

0.3424 mL

0.6849 mL

Cell lines: MDA-MB-231, 和 MDA-MB-436

• Concentrations: 溶于DMSO,终浓度为~10 μM
• Incubation Time: 5, 和9天
• Method: 在有或无buthionine sulfoxamide (BSO)存在时，使用不同浓度 BSI-201处理细胞 5和9 天。处理后, 通过CellTiter-Glo实验测定细胞增殖。

Sapanisertib (INK 128, MLN0128) 是一种有效的，选择性mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50为1 nM；对I型PI3K亚型的作用效果低200倍以上，与Rapamycin相比，优先抑制mTORC1/2，且对促侵袭基因敏感。Phase 1。

靶点

体外研究

INK 128 表现对mTOR酶的抑制活性并对PI3K激酶的选择性超过100倍。作为TORC1/2抑制剂，INK 128抑制TORC1的下游底物S6和4EBP1的磷酸化。此外，INK 128也显示了对雷帕霉素和泛PI3K抑制剂耐受的细胞株的有效抑制效应。

体内研究

在ZR-75-1乳腺癌异种移植模型中，INK 128（0.3 mg/kg/day）的处理表现了肿瘤生长抑制效果。 在多种移植体模型中，每日口服给药INK 128抑制血管生成和肿瘤生长。

KU-0063794

MB4287

LY-303511

MB4503

MHY1485

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.2328 mL

16.1640 mL

32.3279 mL

5 mM

0.6466 mL

3.2328 mL

6.4656 mL

10 mM

0.3233 mL

1.6164 mL

3.2328 mL

50 mM

0.0647 mL

0.3233 mL

0.6466 mL

Obeticholic Acid是一种有效的选择性farnesoid X receptor (FXR)兴奋剂，EC50为99 nM。Phase 3。

靶点

体外研究

在HuH7细胞中，Obeticholic Acid是一种有效的FXR激动剂，EC50 为85 nM。

体内研究

在大鼠胆汁郁积模型中，Obeticholic Acid促进胆汁流动，并保护肝细胞免受LCA引起的急性坏死。在WD喂养的DBA 小鼠体内，Obeticholic Acid (p.o.)改善蛋白尿和肾脏结构的改变，并调节肾脏炎症和氧化应激。在硫代乙酰胺(TAA)中毒的和胆小管结扎的(BDL)大鼠体内，Obeticholic Acid (30 mg/kg p.o.) 通过降低总IHVR，恢复FXR下游信号通路，并降低门静脉压力，而不产生有害的全身性低血压。

GW4064

MB3478

T0901317

MB6086

Turofexorate Isopropyl (XL335)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.3774 mL

11.8869 mL

23.7739 mL

5 mM

0.4755 mL

2.3774 mL

4.7548 mL

10 mM

0.2377 mL

1.1887 mL

2.3774 mL

50 mM

0.0475 mL

0.2377 mL

0.4755 mL

• Animal Models: 大鼠胆汁郁积模型
• Formulation: 7 μmol/kg/min
• Dosages: 生理盐水
• Administration: 使用 PE-50 聚乙烯管在右颈动脉进行注射

TESTS

SPECIFICATIONS

Appearance

White to off-white powder

Solubility

Soluble in DMSO & Ethanol 50mg/ml,clear

Identification

HNMR

Assay

≥98%