Losmapimod 是口服有效的选择性p38 MAPK抑制剂，其作用于p38α和p38β的pKi分别为8.1 和 7.6 。 Phase 3.

IC50 & Target

体内

在自发性高血压易卒型大鼠(SHR-SP)体内，Losmapimod显著提高存活率，内皮细胞依赖性和非依赖性血管舒张作用，以及肾功能指数，随后减弱血脂异常，高血压，心脏重塑，血浆肾素活性(PRA)，醛固酮，以及白细胞介素-1β(IL-1β)。

动物实验

• Animal Models: 自发性高血压易卒型大鼠
• Formulation: —
• Dosages: ~12 毫克/千克
• Administration: 口服
  (Only for Reference)

达马莫德;BIRB796

MB1650

PH-797804

MB2608

Pamapimod (R-1503, Ro4402257)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.6078 mL

13.0392 mL

26.0783 mL

5 mM

0.5216 mL

2.6078 mL

5.2157 mL

10 mM

0.2608 mL

1.3039 mL

2.6078 mL

50 mM

0.0522 mL

0.2608 mL

0.5216 mL

Loureirin B是一种从龙血树中提取的黄酮类化合物，是一种纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的抑制剂，IC50为26.10μM; 还抑制KATP，ERK和JNK的磷酸化，并具有抗糖尿病活性。

靶点&IC50

体外研究

Loureirin B增强了Pdx-1和MafA的相对mRNA水平。 Loureirin B（1，0.1和0.01μM）增加Ins-1细胞中的胰岛素分泌。 Loureirin B（0.01μM）几乎不会对细胞产生毒性。 Loureirin B提高MafA和Pdx-1和ATP水平的表达水平。 Loureirin B抑制KATP电流，但增加Ins-1细胞中的[Ca2 +] i水平。 Loureirin B抑制Col1和FN的表达，以及TGF-β1介导的p-JNK的上调。 Loureirin B还抑制由TGF-β1诱导的p-ERK的上调。此外，Loureirin B通过下调p-ERK和p-JNK来抑制TGF-β1刺激的成纤维细胞的收缩。然而，Loureirin B不抑制由TGF-β1诱导的p-p38的上调。在HS成纤维细胞中，Loureirin B以剂量依赖性方式下调I型胶原蛋白，III型胶原蛋白和α-平滑肌肌动蛋白的mRNA和蛋白质水平。 Loureirin B还抑制成纤维细胞增殖活性并重新分配细胞周期，但不影响细胞凋亡。

体内研究

在兔耳瘢痕模型中，Loureirin B显着改善胶原纤维的排列和沉积，降低ColI，ColIII和α-SMA的蛋白质水平，并抑制肌成纤维细胞分化和瘢痕增殖活性。 在成纤维细胞中，Loureirin B有效抑制TGF-β1诱导的ColI，ColIII和α-SMA水平的上调，肌成纤维细胞分化和Smad2和Smad3的活化

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.1611 mL

15.8053 mL

31.6106 mL

5 mM

0.6322 mL

3.1611 mL

6.3221 mL

10 mM

0.3161 mL

1.5805 mL

3.1611 mL

• 将Ins-1细胞接种到96孔板上并培养48小时至约80-90％汇合。 然后，将细胞在2％FBS / DMEM中饥饿12小时。 对照组在不含路格瑞林B的培养基中培养，阳性对照组接受含格列美脲的新鲜培养基。 将路格瑞林B和格列美脲处理4和8小时后，通过细胞计数试剂盒-8（CCK-8）测量细胞活力。

动物实验

• Loureirin B在PBS中配制。
• 简而言之，将10只成年新西兰白色雄性兔子（每只2.0-2.5千克体重）适应并安置在标准的12小时光照下：12小时黑暗周期，并免费使用水和SPF基础日粮。首先用1％戊巴比妥（1.5mg / kg b.w.）麻醉兔子，然后在每只耳朵的腹侧表面上形成真皮穿刺活检（10×4mm）至裸露软骨以描绘出全层伤口。在八只兔子的每只耳朵上制作四个拳头伤口。使用解剖显微镜来确保每个伤口中的表皮，真皮和软骨膜完全去除。手术后48小时，将受伤的兔子随机分成两组，每组皮下注射左耳的DMSO溶液（0.125％，在PBS中，0.25mL / kg体重）或路格瑞林B溶液（PBS中25μg/ mL ，0.25毫升/千克体重）每隔一天一次，共6次。两只兔子用于试验性实验，损伤后14天处死四只兔子（n = 4），其余四只在损伤后28天（n = 4）处死。对同一只耳朵上的四个瘢痕组织中的两个进行蛋白质印迹处理，另外两个用于Masson染色。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.3340 mL

11.6702 mL

23.3405 mL

5 mM

0.4668 mL

2.3340 mL

4.6681 mL

10 mM

0.2334 mL

1.1670 mL

2.3340 mL

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.7274 mL

18.6372 mL

37.2745 mL

5 mM

0.7455 mL

3.7274 mL

7.4549 mL

10 mM

0.3727 mL

1.8637 mL

3.7274 mL

50 mM

0.0745 mL

0.3727 mL

0.7455 mL

TESTS

SPECIFICATIONS

Appearance

white powder

Solubility

100mg/ml water,clear

pH

6.5~8.5

M.P

194~198℃

UV Max

λmax=223±1nm

Purity (HPLC)

≥98.5%

LRRK2-IN-1 is a potent and selective LRRK2 inhibitor with IC50 of 6 nM and 13 nM for LRRK2 (G2019S) and LRRK2 (WT), respectively.

IC50 & Target

IC50: 13 nM (WT), 6 nM (G2019S)

体外

Wild-type and G2019S transduction results in 2.5 fold higher TR-FRET signal which can be inhibited by LRRK2-IN-1 in a dose-dependent manner with IC50 values of 0.08 µM and 0.03 µM, respectively. LRRK2-IN-1 possessed an IC50 of 45 nM for inhibition of DCLK2 and exhibits an IC50 of greater than 1 µM when evaluated in biochemical assays for AURKB, CHEK2, MKNK2, MYLK, NUAK1, and PLK1. LRRK2-IN-1 is confirmed to inhibit MAPK7 with an EC50 of 160 nM. LRRK2-IN-1 induces a dose dependent inhibition of Ser910 and Ser935 phosphorylation accompanied by loss of 14-3-3 binding to both wild type LRRK2 and LRRK2[G2019S] stably transfected into HEK293 cells. LRRK2-IN-1 is moderately cytotoxic with IC50 of 49.3 µM in HepG2 cells. LRRK2-IN-1 exhibits genotoxicity in the presence and absence of S9 at 15.6 and 3.9 µM, respectively. LRRK2-IN-1 inhibits proliferation, migration, and induces cell death with hallmarks of apoptosis of HCT116 and AsPC-1 cells.

体内

LRRK2-IN-1 (100 mg/kg, i.p.) induces dephosphorylation of LRRK2 in the kidney of the mice. Peritumoral injection of LRRK2-IN-1 (100 mg/kg) results in a significant decrease in tumor volume and weight of AsPC-1 tumor xenografts.

Active GST-LRRK2 (1326-2527), GST-LRRK2 [G2019S] (1326-2527), GST-LRRK2 [A2016T] (1326-2527) and GST-LRRK2 [A2016T+G2019S] (1326-2527) enzyme is purified with glutathione sepharose from HEK293 cell lysate 36 h following transient transfection of the appropriate cDNA constructs. Peptide kinase assays, performed in duplicate, are set up in a total volume of 40 µL containing 0.5 µg LRRK2 kinase (which at approximately 10% purity gives a final concentration of 8 nM) in 50 mM Tris/HCl, pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 20 µM Nictide, 0.1 µM [γ-32P]ATP (500 cpm/pmol) and the indicated concentrations of inhibitor dissolved in DMSO. After incubation for 15 min at 30°C, reactions are terminated by spotting 35 µL of the reaction mix onto P81 phosphocellulose paper and immersion in 50 mM phosphoric acid. Samples are washed extensively and the incorporation of [γ-32P]ATP into Nictide is quantified by Cerenkov counting. IC50 values are calculated with GraphPad Prism using non-linear regression analysis.

细胞实验：

Cells (104 cells per well) are seeded into a 96-well tissue culture plate in triplicate. The cells are cultured in the presence of LRRK2-IN-1 with DMSO as a vehicle at 0, 0.31, 0.63, 1, 2, and 5, 10, and 20 μM. 48 h post treatment, 10 μL of TACS MTT Reagent is added to each well and the cells are incubated at 37°C until dark crystalline precipitate become visible in the cells. 100 μL of 266 mM NH4OH in DMSO is then added to the wells and placed on a plate shaker at low speed for 1 minute. After shaking, the plate is allowed to incubate for 10 minutes protected from light and the OD550 for each well is read using a microplate reader. The results are averaged and calculated as a percentage of the DMSO (vehicle) control +/- the standard error of the mean.

动物实验

LRRK2-IN-1 is dissolved in Captisol and administered by intraperitoneal injection into wild type male C57BL/6 mice at a dose of 100 mg/kg. Control mice are injected with an equal volume of Captisol. At 1 and 2 h time points, mice are extinguwashed by cervical dislocation and kidney and brain tissue rapidly dissected and snap-frozen in liquid nitrogen.

URMC-099

MB1136

Lenalidomide

MB1040

Bortezomib(PS-341)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.7523 mL

8.7613 mL

17.5226 mL

5 mM

0.3505 mL

1.7523 mL

3.5045 mL

10 mM

0.1752 mL

0.8761 mL

1.7523 mL

德立替尼  E-3810是 VEGFR 和 FGFR 的双重抑制剂，有效和选择性地抑制VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，FGFR1，FGFR2，IC50分别为7 nM，25 nM，10 nM，17.5 nM，82.5 nM。

靶点

体内研究

与VEGFR和FGFR自身磷酸化的抑制活性一致，E-3810有效抑制VEGF和bFGF刺激的HUVEC增殖，IC50分别为40和50nM。 此外，E-3810还抑制CSF-1R，IC50为5 nM。 E-3810有效抑制FGFR2活性（Ki <0.05μM），随后是PDGFRα活性（Ki =0.11μM）。 对于DDR2，LYN，CARDIAK，CSBP（2），EPHA2和YES获得的Ki值在0.26和8μM之间。

体外研究

E-3810，连续7天口服20mg / kg，与载体处理的小鼠的反应相比，完全抑制（P <0.01）bFGF诱导的血管生成反应。 E-3810显示广谱活性，在所有测试的异种移植物（HT29结肠癌，A2780卵巢癌，A498，SN12K1和RXF393肾癌）中具有活性，具有剂量依赖性的肿瘤生长抑制。 E-3810显着延缓了治疗期间的生长，但是当治疗暂停时肿瘤恢复生长; 在少数情况下，观察到肿瘤消退。 以15mg / kg的剂量给予的E-3810的活性在MDA-MB-231乳腺癌上进行皮下移植，在肿瘤质量达到350至400mg的晚期进行。 该肿瘤异种移植物对E-3810非常敏感，在整个30天的治疗期间具有完全的肿瘤稳定性。 与其他肿瘤模型一样，肿瘤在撤出E-3810后以与对照肿瘤相似的速率再生长。

Foretinib (GSK1363089)

MB3943

Golvatinib (E7050)

MB3945

Ki8751

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.2548 mL

11.2742 mL

22.5484 mL

5 mM

0.4510 mL

2.2548 mL

4.5097 mL

10 mM

0.2255 mL

1.1274 mL

2.2548 mL

50 mM

–

–

–

• 基于辐射测量过滤器结合测定，使用“激酶分析仪”服务测量激酶选择性。 简而言之，使用对应于每种所选激酶的Michaelis-Menten常数（Km）的ATP浓度测试五种不同浓度的E-3810（0.1μM，0.3μM，1μM，3μM和10μM），如下所示。 条件[ATP] = Km，计算抑制剂的解离常数（Ki）的通式 – 即Ki = IC50×Km /（[ATP] + Km） – 可以简化为Ki = IC50 / 2。 因此，在我们的测定中，测量的IC 50与Ki成正比。 激酶抑制表示为在不存在抑制剂的情况下与在抑制剂存在下测定的活性百分比。 使用GraphPad Prism使用非线性回归分析来分析绘制效应百分比对E-3810的对数浓度的Sigmoid浓度 – 响应曲线以获得IC 50值，并且使用上述公式计算Ki值。

细胞实验

• 指数增长的HUVEC或NHI3T3细胞被播种到96孔板的密度3到6 103个细胞/ 100μL /在完全培养基。在没有血清饥饿的实验中，在播种后24小时内，细胞暴露于不同浓度的E-3810浓度的VEGF165 (50 ng/mL)或bFGF (20 ng/mL)配体下，72小时后通过MTS比色法评价药物的抗增殖作用。在血清饥饿条件下，去除播种完全培养基24小时后，PBS洗涤3轮后，细胞在1% BSA培养基中培养。18到24小时后，细胞被处理。指数增长的A2780、A498 SN12KI,HepG2细胞被播种到96孔板在3到5 103细胞/ 100μL /在完全培养基。24小时后用不同浓度的药物治疗72小时，用MTS评估抗增殖效果。

动物实验

• 小鼠
• MDA-MB-231荷瘤小鼠随机分组，其肿瘤质量约为350至400毫克，接受E-3810（15 mg / kg），Brivanib和舒尼替尼，用于抗肿瘤活性试验的剂量，持续10天。 在第7天的抗血管生成剂量后4小时，以20mg / kg的剂量静脉内注射紫杉醇，并且在所有组（每组包括3只动物）中在1,4和24小时后收集肿瘤和血浆样品。 在指定的取样时间，麻醉小鼠，从眼眶后丛收集血液到肝素化管中，分离血浆部分。 通过颈椎脱位杀死小鼠，切除肿瘤并快速冷冻。 通过高效液相色谱（HPLC）分析样品，在230nm下进行UV检测。

产品描述

Lurasidone 是非典型的抗精神病药物，抑制Dopamine D2, 5-HT2A, 5-HT7, 5-HT1A 和去甲肾上腺素α2C，IC50分别为1.68 nM, 2.03 nM, 0.495 nM, 6.75 nM 和10.8 nM。

靶点

Dopamine D2

5-HT2A

5-HT7

5-HT1A

noradrenaline α2C

IC50

1.68 nM

2.03 nM

0.495 nM

6.75 nM

10.8 nM

体外研究

Lurasidone antagonizes dopamine-stimulated [35S]GTPγS binding at human dopamine D2L receptor in a concentration-dependent manner with a KB value of 2.8 nM. Lurasidone antagonizes 5-HT-stimulated cAMP accumulation in the CHO/h5-HT7 cells with a KB value of 2.6 nM. Lurasidone partially stimulates [35S]GTPγS binding to the membrane preparation for human 5-HT1A receptors with a maximum effect of 33%. Lurasidone dose-dependently increases the ratio of DOPAC/dopamine in rat frontal cortex and striatum.

体内研究

The inhibitory actions of Lurasidone on MAP-induced hyperactivity persists for more than 8 hours, and the ED50 values of the action at 1 hour, 2 hours, 4 hours, and 8 hours after the treatment are 2.3 mg/kg, 0.87 mg/kg, 1.6 mg/kg, and 5.0 mg/kg, respectively. Lurasidone (1 mg/kg–10 mg/kg) dose-dependently inhibits conditioned avoidance response in rats with ED50 of 6.3 mg/kg. Lurasidone dose-dependently inhibits TRY-induced forepaw clonic seizure and p-CAMP-induced hyperthermia in rats with ED50 of 5.6 mg/kg and 3.0 mg/kg, respectively. Lurasidone (0.3 mg/kg–30 mg/kg) dose-dependently and significantly increases the number of shocks received by rats in the Vogel’s conflict test with MED of 10 mg/kg. Lurasidone (3 mg/kg, 2 weeks) significantly suppresses hyperactivity behavior in olfactory bulbectomy model rats. Lurasidone (700 mg/kg–1000 mg/kg) slightly prolongs the duration of loss of righting reflexes elicited by hexobarbital (anesthesia) in mice in a dose-dependent manner.Lurasidone (30 mg/kg, p.o.) significantly and dose-dependently reverses the MK-801-induced impairment of the passive-avoidance response of rats.Lurasidone (3 mg/kg p.o.) potently reverses MK-801-induced learning impairment in the Morris water maze test in rats. Lurasidone (3 mg/kg p.o.) potently reverses MK-801-induced reference memory impairment and moderately but not significantly attenuates MK-801-induced working memory impairment in the radial-arm maze test.Lurasidone (10 mg/kg) treatment increases total BDNF mRNA levels in rat prefrontal cortex and, to less extent, in hippocampus. Lurasidone (10 mg/kg) significantly increases the levels of mature BDNF protein in rat prefrontal cortex, without affect the protein levels of the neurotrophin (both precursor and mature forms) in hippocampal extracts.

溶解性

DMSO 1 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 <1 mg/mL

稳定性

2年 -20°C粉状，6月-80°C溶于DMSO

特征

LY03009120是一种有效的泛Raf抑制剂，在A375细胞中对A-raf，B-Raf，和 C-Raf的IC50分别为44 nM，31-47 nM，和 42 nM。Phase 1。

特性

LGX818是有效的选择性RAF激酶抑制剂，对野生型BRAF几乎没有作用活性。

IC50 & Target

体外

LY3009120抑制A375和 HCT116细胞的生长，IC50分别为9.2和220 μM。LY3009120抑制酪氨酸激酶KDR，IC50为3.9 μM。

体内

在负荷BRAF V600E ST019VR PDX肿瘤的大鼠体内，LY3009120 (15 or 30 mg/kg, p.o.)剂量依赖性抑制肿瘤生长。在负荷A375异种移植物的裸鼠体内，LY3009120 (3到50 mg/kg, p.o.)单剂量口服治疗剂量依赖性抑制磷酸-ERK，4.36 mg/kg剂量下抑制50%磷酸- ERK (EC50)，68.9 ng/mL或165 nM血浆浓度下达到50%磷酸- ERK (EC50) 抑制率。

激酶实验

使用KiNativ试验测定激酶活性:
化合物在A375细胞裂解物中使用基于ATP的探针在5 µM下筛选。IC50值以微摩尔单位表示。细胞沉淀重悬浮在4体积裂解缓冲液[25 mM Tris pH 7.6，150 mM NaCl，1% CHAPS，1% Tergitol NP-40 型，1% v/v 磷酸酶抑制剂混合物II]中，使用尖端超声波仪声处理，并均质化。裂解产物通过100,000 g下离心分离30分钟除去。澄清的裂解液通过0.22 μM注射过滤器和凝胶过滤到反应缓冲液[20 mM Hepes pH 7.8，150 mM NaCl，0.1% triton X-100，1% v/v 磷酸酶抑制剂混合物II]。抑制剂处理和探针标记之前，将终浓度为20 mM 的MnCl2加入裂解液。用于IC50测定的终抑制剂浓度为10，1，0.1，和 0.01 μM。ATP竞争性实验在1,000，100，10，和1 μM ATP下进行。所有抑制剂的处理在室温下进行。

细胞实验

• Cell lines: A375 和 HCT116 细胞
• Concentrations: 0.51 μM
• Incubation Time: 67 h
• Method: 简而言之，细胞在DMEM高浓度葡萄糖中生长，用10%胎牛血清和1%青霉素/链霉素/L-谷氨酰胺增补，在37℃，5% CO2，和95%湿度下培育。允许细胞扩增到70-95%的融合度。连续稀释的测试化合物分配加入到384孔黑色透明底板。每孔加入包含625个细胞的50 μL完全生长培养基。板在37℃，5% CO2，和95%湿度下培育67小时。然后，10 μL包含440 μM 刃天青的PBS溶液加入板的每孔中，板在37℃，5% CO2，和95%湿度下再培育5小时。板在Synergy2阅读器上使用540 nm激发波长和600 nm发射波长读取。得到的数据使用Prism软件分析以计算IC 50值。
  (Only for Reference)

动物实验

• Animal Models: 负荷BRAF V600E ST019VR PDX肿瘤的雌性 NIH裸鼠
• Formulation: 20% 环糊精，25 mM 磷酸盐，pH2.0
• Dosages: 30 mg/kg
• Administration: p.o.
  (Only for Reference)

MB3600

Encorafenib (LGX818)

MB3922

CEP-32496

MB4072

ZM 336372

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.3557 mL

11.7783 mL

23.5566 mL

5 mM

0.4711 mL

2.3557 mL

4.7113 mL

10 mM

–

–

–

LY2090314是一种有效的GSK-3抑制剂，作用于GSK-3α/β，IC50为1.5 nM/0.9 nM；可提高以铂类为基础的化疗方案的疗效。LY2090314对GSK3具有高选择性，对其他大多数激酶的抑制活性低。

靶点

体外研究

LY2090314通过阻断ATP结合选择性抑制GSK-3的活性。LY2090314能够稳定β-连环蛋白。LY2090314单药治疗，表现出有限的疗效。LY3090314增强顺铂和卡铂对体外实体肿瘤癌细胞系的疗效。

体内研究

LY3090314增强顺铂和卡铂对体外实体肿瘤癌细胞系的疗效。

CHIR-98014

MB3738

AZD2858

MB4520

Bikinin

MB3704

SB216763

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.9511 mL

9.7555 mL

19.5111 mL

5 mM

0.3902 mL

1.9511 mL

3.9022 mL

10 mM

0.1951 mL

0.9756 mL

1.9511 mL

50 mM

0.0390 mL

0.1951 mL

0.3902 mL