FH1(BRD-K4477)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.8262 mL

14.1311 mL

28.2622 mL

5 mM

0.5652 mL

2.8262 mL

5.6524 mL

10 mM

0.2826 mL

1.4131 mL

2.8262 mL

50 mM

0.0565 mL

0.2826 mL

0.5652 mL

513.39

化学式

C25H23Cl2FN6O

CAS号

1232030-35-1

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

22 mg/mL (42.85 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

Ethanol

<1 mg/mL 难溶或者不溶

FRAX486是有效的PAK抑制剂，抑制PAK1, PAK2, PAK3和PAK4的IC50分别为14, 33, 39和575 nM。

靶点

体外研究

在WPMY-1细胞中，1-10 μM FRAX486可诱导剂量依赖性的肌动蛋白微丝变性，同时降低增殖率。FRAX486对WPMY-1细胞的毒性作用具有时间依赖性和浓度依赖性。在WPMY-1细胞中，浓度为1-5 μM FRAX486对肌动蛋白的组织、生存和增殖已经具有效果，可能完全抑制PAK1-3，而部分抑制PAK4。

体内研究

FRAX486能够穿过血脑屏障，临床治疗有效浓度的FRAX486在给药1小时后在脑中出现，持续24小时，8小时在靶组织中达到最大浓度。每天持续给药将使FRAX486在脑内保持稳定水平。FRAX486特异性挽救Fmr1 KO的异常表型。FRAX486还能减少X染色体易裂症小鼠的多动症和常规运动.

558.10

化学式

C29H28ClN7OS

CAS号

1286739-19-2

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

14 mg/mL warmed (25.08 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

Ethanol

<1 mg/mL 难溶或者不溶

FRAX597是一种有效的，ATP竞争性的第一类PAKs抑制剂，对PAK1，PAK2，和 PAK3 的 IC50 分别为 8 nM，13 nM，和 19 nM。

靶点

体外研究

FRAX597 (100 n M)对YES1 (87%)，RET (82%)，CSF1R (91%)，TEK (87%)，PAK1 (82%)，和PAK2 (93%)表现出显著的抑制作用，而对第二组PAKs：PAK4 (0%)，PAK6 (23%)，和PAK7 (8%)表现出最低的抑制活性。FRAX597治疗显著减弱Nf2-null SC4 Schwann细胞(SC4 细胞)的增殖。FRAX597抗野生型PAK1的IC50值为48 nM，而抗V342F和V342Y PAK1突变型的IC 50值分别高于3μM和2 μM。FRAX597处理72小时后，抑制benign (Ben-Men1，3μM)和malignant (KT21-MG1, 0.4 μM)脑膜瘤细胞的增殖和能动性。

体内研究

在负荷Nf2-/-SC4 Schwann细胞的NOD/SCID小鼠体内，FRAX597 (100 mg/kg/day, p.o.)比对照组引起更显著的肿瘤生长抑制。在患有原位脑膜瘤的SCID小鼠体内，FRAX597 (90 mg/kg/day, p.o.)显著抑制肿瘤生长。在KrasG12D小鼠体内，FRAX597 (90 mg/kg/day, p.o.)处理引起肿瘤消退以及Erk 与 Akt活性损失。

Molecular Weight

393.39

Formula

C₂₁H₁₉N₃O₅

CAS No.

1194506-26-7

Storage

Shipping

Room temperature in continental US; may vary elsewhere

Solvent & Solubility

DMSO: 7.75 mg/mL
* “<1 mg/mL” means slightly soluble or insoluble. “≥” means soluble, but saturation unknown.

Description

Fruquintinib (HMPL-013) is a highly potent and selective VEGFR 1/2/3 inhibitor with IC50s of 33, 0.35, and 35 nM, respectively.

IC50 & Target

IC50: 33 nM (VEGFR 1), 0.5 nM (VEGFR 2), 35 nM (VEGFR 3)

In Vitro

Fruquintinib demonstrates potent inhibition on VEGF-A dependent KDR phosphorylation in HEK293-KDR cells and VEGF-A induced proliferation in primary HUVECs with IC50s of 0.6±0.2 nM and 1.7 nM, respectively. Similarly, potent VEGFR3 attenuation by fruquintinib is observed in primary HLECs, with IC50s of 1.5 nM and 4.2 nM for VEGF-C stimulated VEGFR3 phosphorylation and proliferation, respectively. Fruquintinib suppresses the tube branching, tube length and area in a concentration-dependent manner. The tubule length of primary HUVECs decreased by 74% and 94% at 0.03 and 0.3 μM of fruquintinib, respectively. Fruquintinib inhibits HUVEC tubule growth and CAM angiogenesis. Tube formation is suppressed significantly after treatment with fruquintinib at 0.3 μM for 18 hours.

In Vivo

Gastric cancer BGC-823 model is found to be most sensitive to fruquintinib. In this model, fruquintinib inhibits tumor growth by 62.3% and 95.4∼98.6%, at 0.5 and 2 mg/kg once daily dosing, respectively. When the dose is elevated to 5 mg/kg and 20 mg/kg, the tumors regress by 24.1% and 48.6%, respectively. The level of anti-tumor growth activity of fruquintinib varies in different tumor xenograft models. Fruquintinib significantly decreases the micro-vessel density even at the lowest dose of 0.8 mg/kg

Preparing Stock Solutions

Please refer to the solubility information to select the appropriate solvent.

Cell Assay

Fruquintinib is prepared initially as a 10 mM stock solution in DMSO and diluted in appropriate assay media.
Primary HUVECs or HLECs in exponential phase are suspended in 100 μL of RPMI-1640 media containing 0.5% FBS, and seeded at 5000 cell/well in 96-well plates pre-coated with 0.2% gelatin or fibronectin, and incubated overnight in a 5% CO2, 37°C incubator. Fruquintinib and VEGF-A165 or VEGF-C (50 ng/mL) are added and incubated for 48 hours. Viability of the cells is determined using CCK-8 assay format.

Animal Administration

Fruquintinib is suspended in aqueous 0.5% CMC-Na (w/v) and stored at 4°C.
Mouse: The patient derived xenograft models are established after the primary tumor adopted serial passages in vivo. Once tumors have grown to 100-300 mm3, the animals are randomly assigned with 6-8 animals per group. The mice are treated orally with the vehicle (control group) or fruquintinib at a dose range of 0.5-20 mg/kg suspended in the vehicle (treated group) once daily for 3 weeks. In combination studies, docetaxel (Taxotere, 5 mg/kg) or oxaliplatin (10 mg/kg) is administered to nude mouse via intravenous injection, once a week. Tumor size and body weights are measured 3 times a week. Tumor volumes (TV) are calculated

484.07

化学式

C22H30ClN3O3S2

CAS号

180977-34-8

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

96 mg/mL (198.31 mM)

Water

17 mg/mL (35.11 mM)

Ethanol

14 mg/mL warmed (28.92 mM)

FTI 277 HCl是FTI 277的甲酯，是一种有效的选择性farnesyltransferase (FTase)抑制剂，IC50为500 pM，选择性比密切相关的GGTase I 高100倍。

靶点

体外研究

FTI-277抑制Ras加工，IC50 为100 nM，但不抑制全细胞中四异戊二烯化Rap1A加工。FTI-277诱导细胞质非法尼化H-Ras积累，在细胞质中积累无活性的Ras/Raf，并阻断H-RasF细胞中组成型MAPK激活。FTI-277引起辐射后细胞凋亡增加，并增加H-ras转化的大鼠胚胎细胞的辐射敏感性。在耐药骨髓瘤细胞中，FTI-277也会抑制细胞生长，并诱导细胞凋亡。在SH-SY5细胞中，FTI-277减少细胞退化，活化，c-Jun-N端激酶级联和Ras激活过程中甲基苯丙胺诱导的毒性作用。

体内研究

在感染乙型肝炎病毒(HBV) 和 HDV的小鼠体内，FTI-277 (50 mg/kg/d i.p.)有效清除HDV病毒血症。

521.41

化学式

C25H25BrN6O2

CAS号

1457983-28-6

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

24 mg/mL warmed (46.02 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

Ethanol

<1 mg/mL 难溶或者不溶

G-749是一种新型有效的FLT3抑制剂，对FLT3(WT),FLT3(D835Y),和Mer的IC50分别为0.4 nM,0.6nM 和 1nM，对其它酪氨酸激酶效果较低。

靶点

体外研究

在负荷RS4-11细胞的FLT3-WT和含有MV4-11 和 Molm-14细胞的FLT3-ITD中，G-749有效抑制FLT3的自磷酸化，IC50≤8 nM。在白血病细胞中，G-749通过诱导细胞凋亡显示出抗增殖活性。在稳定表达FLT3-ITD/N676D，FLT3-ITD/F691L，FLT3-D835Y，或FLT3-D835Y/N676D的BaF3细胞系中，G-749表现出强抑制活性，IC50 <10 nM，从而克服耐药性。在AML患者的原始细胞中，G-749也表现出有效的抗白血病作用。

体内研究

在MV4-11异种移植的小鼠体内，G-749 (30 mg/kg p.o.)有效抑制FLT3通路，并显著抑制肿瘤生长。在使用Molm-14细胞骨髓移植的正交模型中，G-749 (20 mg/kg p.o.)也会抑制肿瘤生长，并提高存活率。

G007-LK是一种有效的选择性tankyrase抑制剂，对TNKS1/2的IC50分别为46 nM 和 25 nM。

体外研究

G007-LK减少Wnt /β-catenin信号通过防止聚(ADP-ribosyl)ation-dependent轴蛋白降解,从而促进β-catenin扰动。G007-LK完全块ligand-driven Wnt /β-catenin信号在细胞培养和显示大约50%的抑制APC突变在大多数CRC细胞系驱动信号。G007-LK(0.2μM)减少了科罗拉多州的数量- 320 – dm细胞有丝分裂从24%提高到12%,减少HCT-15细胞s阶段从28%降至18%。抑制CRC系COLO-320DM和SW403的菌落形成。G007-LK抑制类有机物生长，IC50为80 nM。

体内研究

G007-LK在异种移植和基因工程CRC模型中显示出抗肿瘤功效。 在COLO-320DM模型中，G007-LK可降低tankyrases 1和tankyrases 2蛋白质水平，稳定AXIN1和AXIN2，并降低β-catenin水平。 在功效研究肿瘤中，Wnt /β-连环蛋白信号传导以剂量依赖性方式被明显抑制，如β-连环蛋白激活基因NKD1，APCDD1和TNFRSF19（TROY）的表达降低以及β-表达增加所示。 连环蛋白抑制基因CLIC3。 G007-LK处理增加COLO-320DM肿瘤中KRT20和TM4SF4的表达。 G007-LK（每天两次20mg / kg）实现61％的肿瘤生长抑制。 G007-LK降低正常肠中的Wnt /β-连环蛋白信号传导和细胞增殖。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.8869 mL

9.4347 mL

18.8693 mL

5 mM

0.3774 mL

1.8869 mL

3.7739 mL

10 mM

0.1887 mL

0.9435 mL

1.8869 mL

50 mM

0.0377 mL

0.1887 mL

0.3774 mL

TNKS1和TNKS2体外生化分析：
G007-LK在不同剂量(重复)下对TNKS1、TNSK2化学发光试剂盒的抑制活性进行了两次检测，并在GloMax发光计上测量其发光情况。

细胞实验

• Cell lines: APC-mutant CRC cell lines COLO-320DM
• Concentrations: ~0.2 μM
• Incubation Time: 7 to 13 days
• Method:
• 对于集落形成试验，细胞在2mL培养基中以500个细胞/孔接种。用0.06%二甲基亚砜或0.06%二甲基亚砜中的化合物处理三份井的细胞系，培养17天或直到菌落变得足够大以定量，每三天更换培养基和化合物。将200μL的12mM 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物加入每个孔中1小时，对菌落进行染色，用GelCount扫描仪在1200dpi分辨率下定量菌落数。

动物实验

• Animal Models: Human APC –mutant CRC xenograft COLO-320DM
• Formulation: 15% DMSO, 17.5% Cremophor EL, 8.75% ethanol, 8.75% Miglyol 810N, 50% PBS
• Dosages: 20 mg/kg
• Administration: i.p. twice daily

Kd＝8.34μm
G3335是一种PPARγ拮抗剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种重要的治疗药物。针对多种情况，如炎症、糖尿病、高血压、血脂异常，以及癌症。

体外研究

基于表面等离子体共振技术的BiAcORE 3000研究发现，G3335对PPARγ具有高度特异性结合亲和力，并能阻断。罗格列酮，一种有效的PPARγ激动剂，在刺激之间的相互作用PPARγ配体结合结构域（LBD）和RXRPHA LBD。此外，酵母双杂交结果表明，G3335对罗格列酮有较强的拮抗作用。促进PPARγ-LBD与CBP的相互作用。此外，G3335可以竞争性结合。对0.1μm罗格列酮进行PPARγ抑制报告基因表达。

体内研究

在以前的研究中，罗格列酮对老鼠脊髓损伤（SCI）的作用在体内被检测到。将动物随机分为载体组，罗格列酮治疗组和对照组G3335治疗组。评估运动功能恢复。结果显示与载体组相比，罗格列酮可显着改善运动恢复，减少NF-κB表达，并增加内源性NPC的增殖。此外，当应用PPAR-γ拮抗剂G3335时，这种效应被消除。