BMS-754807是有效的IGF-1R/InsR可逆抑制剂，IC50为1.8 nM/1.7 nM, 对Met, Aurora A/B, TrkA/B 和Ron作用效果稍弱,对Flt3, Lck, MK2, PKA, PKC等几乎没有抑制活性。

靶点

IGF-1R

IR

Met

TrkA

TrkB

IC50

1.8 nM

1.7 nM

5.6 nM

7.4 nM

4.1 nM

体外研究

BMS-754807 有效抑制人类多种不同组织来源的肿瘤细胞系的生长，包括间充质（尤文氏肉瘤，横纹肌肉瘤，神经母细胞瘤，和脂肪肉瘤），上皮（乳腺，肺，胰腺，结肠，和胃），和造血（多发性骨髓瘤和白血病）组织，IC50值从5 nM 到 365 nM。BMS-754807 抑制 IGF-1R-Sal 细胞和 RH41细胞增殖，IC50分别为7 nM 和5 nM。BMS-754807作用于IGF-1R-Sal, Rh41 和 Geo细胞，抑制IGF-1R磷酸化，IC50分别为13 nM, 6 nM 和 21 nM。BMS-754807作用于 IGF-1R-Sal, Rh41 和Geo细胞，抑制Akt磷酸化，IC50 分别为22 nM, 13 nM 和 16 nM。BMS-754807诱导Rh41细胞凋亡。BMS-754807作用于IGF-Sal 细胞系，抑制IGF-1R (IC50 = 13nM) 和下游靶点Akt (IC50 = 22nM) 和MAPK(IC50 = 13nM) 的磷酸化。在儿科临床前期试验计划（PPTP）中，BMS-754807作用于23种细胞系，平均EC50值为0.62 µM。

体内研究

BMS-754807(12.5mg/kg,口服)作用于携带 IGF-1R-Sal肿瘤的裸鼠，抑制肿瘤和血清中IGF-1R磷酸化。BMS-754807作用于一组选定的上皮(IGF-1R-Sal, GEO, 和Colo205），造血（JJN3）和间质（RD1和Rh41）移植瘤模型，抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率从53％至115％不等。BMS-754807 (6.25 mg/kg) 作用于转基因的IGF-Sal肿瘤小鼠模型，完全抑制肿瘤生长，且抑制pIGF-1R 和 pAKT。BMS-754807与小鼠血浆和人类血浆的蛋白结合率分别为98.5% 和95.9%。BMS-754807 (25 mg/kg)作用于携带KT-5 (Wilms), KT-14 (rhabdoid), Rh28 (rhabdomyosarcoma), 和 OS-1移植瘤的小鼠模型，显著抑制肿瘤。

特征

胰岛素样生长因子-1R/IR家族激酶的多重抑制剂

NVP-AEW541

MB3955

OSI-906 (Linsitinib)

MB3909

PQ401

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.1669 mL

10.8345 mL

21.6689 mL

5 mM

0.4334 mL

2.1669 mL

4.3338 mL

10 mM

0.2167 mL

1.0834 mL

2.1669 mL

50 mM

0.0433 mL

0.2167 mL

0.4334 mL

激酶抑制实验:
在体外激酶实验中使用重组人类 IGF-1受体酶测定BMS-754807，在生化实验中使用合成肽KKSRGDYMTMQIG 作为磷酸受体底物测定BMS-754807。在Ubottom 384孔板中使用 30 μL实验缓冲液 (100 mM Hepes pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.015% Brij35 and 4 mM DTT)来进行酶活测定。通过结合ATP，1.5 μM 荧光标记肽底物, 酶和BMS-754807而开始反应，反应持续60分钟。加入EDTA终止反应。通过电泳分离荧光底物和磷酸化产物，然后在Caliper LabChip 3000上分析反应混合物。通过对剂量反应曲线进行非线性回归分析而获得IC50值。

细胞实验

• Cell lines: IGF-1R-Sal, RH41 和 Geo 细胞系
• Concentrations: 365 nM
• Incubation Time: 72 小时
• Method: 细胞按最佳密度培养在RPMI + GLUTAMAX培养基中，培养基中含有有10％ 热灭活的胎牛血清（FBS），10mMHepes，青霉素和链霉素。BMS-754807处理细胞72小时后，通过测定3H-胸甘渗透到DNA中的程度而测评细胞增殖。结果表示为IC50。 

动物实验

• Animal Models: 携带IGF-1R-Sal, GEO, Colo205, JJN3, RD1 或 Rh41 肿瘤的裸鼠
• Formulation: 聚乙二醇400的混合物[PEG400/水(4:1; vol/vol)]
• Dosages: 150 mg/kg
• Administration: 口服

BMS-777607 是Met相关的抑制剂，作用于c-Met, Axl, Ron 和Tyro3时，IC50分别为3.9 nM, 1.1 nM, 1.8 nM 和 4.3 nM,作用于Met相关靶点比作用于Lck, VEGFR-2, 和TrkA/B选择性高40倍,比作用于其他受体和非受体激酶选择性高500多倍。

靶点

Met

Axl

Ron

Tyro3

 Mer

IC50

3.9 nM

1.1 nM

1.8 nM

4.3 nM

 14 nM

体外研究

BMS-777607是ATP竞争性Met激酶选择性抑制剂，有效抑制c-Met自磷酸化，作用于GTL-16细胞裂解物， IC50为20 nM，且选择性抑制Met驱动的肿瘤细胞系如GTL-16细胞系, H1993和 U87增殖。BMS-777607 作用于DU145前列腺癌细胞，抑制肝细胞生长因子 (HGF)引起的c-Met自磷酸化， IC50<1 nM 。BMS 777607对肿瘤细胞生长作用效果不大，但是作用于PC-3 和DU145 细胞，抑制HGF诱导的细胞分散。BMS 777607作用于这两种细胞，也抑制刺激的细胞迁移和入侵，IC50<0.1 μM，这种作用存在剂量依赖性。BMS 777607(~10 μM)作用于高度转移性鼠科KHT细胞2小时，有效清除自磷酸化的c-Met水平，IC50为10 nM，不影响全部 c-Met,导致下游信号分子包括 ERK, Akt, p70S6K 和 S6受抑制，这种作用存在剂量依赖性。纳摩尔级BMS-777607(~1 μM)处理24小时,有效抑制KHT细胞分散，活动，和入侵，这与MET基因抑制相关,适当影响细胞增殖和集落形成。

体内研究

BMS 777607按6.25-50 mg/kg剂量口服处理给药携带GTL-16人类移植瘤的无胸腺小鼠，明显降低肿瘤体积，且没有毒性。BMS 777607按25 mg/kg剂量每天处理6-8周大的注射啮齿类纤维肉瘤KHT细胞的雌性C3H/HeJ小鼠，降低 KHT肺肿瘤结节数量,提高形态出血, 且明显修复损害转移表型，与对照组相比，没有明显毒性。BMS 777607按 10 mg/kg 低剂量处理，也适度但不显著抑制肺结节形成。

特征

BMS 777607是有效的Met家族成员抑制剂，比作用于Lck, VEGFR-2,和TrkA/B的选择性高40多倍，比作用同样其他受体和非受体激酶选择性高500多倍。

JNJ38877605

MB3950

MK-2461

MB8803

PHA-665752

MB9673

Tivantinib (ARQ 197 )

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.9497 mL

9.7487 mL

19.4974 mL

5 mM

0.3899 mL

1.9497 mL

3.8995 mL

10 mM

0.1950 mL

0.9749 mL

1.9497 mL

50 mM

0.0390 mL

0.1950 mL

0.3899 mL

Met Kinase检测： 
激酶反应由表达GST-Met的杆状病毒，3μg聚（Glu / Tyr），0.12μCi33Pγ-ATP，30μL激酶缓冲液中的1μMATP（20 mM Tris-Cl，5 mM MnCl2,0.1 mg）组成 / mL BSA，0.5mM DTT）。 将反应在30℃温育1小时，并通过加入冷的三氯乙酸（TCA）终止至终浓度为8％。 使用Filtermate通用收集器将TCA沉淀物收集到GF / C unifilter板上，并使用TopCount 96孔液体闪烁计数器对过滤器进行定量。 产生剂量响应曲线以确定抑制50％底物磷酸化所需的浓度（IC 50）。 将BMS 777607以10mM溶于二甲基亚砜（DMSO）中，并以10个浓度评估，一式两份。

细胞实验

Cell lines: 啮齿类纤维肉瘤KHT细胞

• Concentrations: 溶于DMSO，作为储存液(10 mM), 终浓度为10 μM 左右
• Incubation Time: 2, 24和96小时
• Method: 用连续稀释的BMS 777607 处理KHT细胞96小时，然后进行MTT实验和台酚蓝排除，分别测定细胞增殖和细胞死亡。KHT细胞集落和BMS 777607温育24小时，然后用结晶紫(0.1%)染色，然后显影，测定细胞分散情况。使用无菌的1 ml吸管端在融合的KHT单层细胞上划2 mm 痕，随后用BMS-777607处理24小时，在4块随机区域中计数迁移到剥蚀地细胞数，用于测定细胞迁移情况。为了测定细胞入侵，用Matrigel预包被的转移嵌入板(8 μm 孔膜)，和无血清培养基在有或无BMS 777607存在时，在37oC下温育2小时,使Matrigel再水化。悬浮在无血清培养基上的细胞装到小室顶端，悬浮在含10% FBS的完全培养基上的细胞装到小室底端，作为化学引诱物。温育24小时，移除 Matrigel，用结晶紫染色。显影并计数在滤液下面的入侵细胞。

动物实验

• Animal Models: 携带啮齿类纤维肉瘤KHT细胞的雌性C3H/HeJ小鼠
• Formulation: 溶于DMSO，作为储存液(10 mM)
• Dosages: 10-25 mg/kg
• Administration: 饲喂处理，每天一次

BMS794833是有效的，ATP竞争性Met/VEGFR2抑制剂，IC50为1.7 nM/15 nM, 也抑制Ron, Axl 和 Flt3，IC50为<3 nM;是BMS-817378的前体药物。

靶点

Met

VEGFR-2

IC50

1.7 nM

15 nM

体外研究

BMS794833也抑制Met受体激活的胃癌细胞系GTL-16, IC50 为39 nM。

体内研究

BMS798433处理人类胃移植瘤模型 GTL-16细胞系14天，没有明显的细胞毒性，每个肿瘤中肿瘤生长抑制率达50%以上。BMS798433作用于恶性胶质瘤模型U87，按动物体重，每千克处理25mg BMS798433，结果显示肿瘤完全停止生长。

Golvatinib (E7050)

MB3945

Ki8751

MB3944

Semaxanib (SU5416)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.1329 mL

10.6646 mL

21.3292 mL

5 mM

0.4266 mL

2.1329 mL

4.2658 mL

10 mM

0.2133 mL

1.0665 mL

2.1329 mL

50 mM

0.0427 mL

0.2133 mL

0.4266 mL

Met激酶实验：:
BMS798433溶解在DMSO中，实验使用前用水稀释。反应液包括杆状病毒表达的GST-Met激酶，20 mM Tris-HCl(pH 为7.4), 1 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1mg BSA, 0.1 mg poly Glu4/tyr, 1µM ATP，及 0.2 µCi γ-ATP。反应在30oC温育1小时，然后加入8% TCA终止反应。TCA沉淀物转移到GF/C板上，用采集器和过滤器收集，用液体闪烁计数器定量。

细胞实验

• Cell lines: GTL-16细胞
• Concentrations: 1 μM 左右
• Incubation Time: 72小时
• Method: GTL-16细胞接种在96孔板上，温育24小时。BMS798433溶解在DMSO中，浓度为10mM，在实验使用前用培养基稀释。然后BMS798433处理细胞72小时。然后做MTT实验测IC50值。

473.57

化学式

C30H27N5O

CAS号

1059734-66-5

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

95 mg/mL (200.6 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

Ethanol

<1 mg/mL 难溶或者不溶

BMS-833923是口服生物有效的Smoothened拮抗剂。

靶点

体外研究

BMS-833923降低刺猬状通路活性，减少细胞增殖，并通过内源性途径诱导食管腺癌(EAC)细胞系中的细胞凋亡。 [2]在体外，BMS-833923剂量依赖性影响典型的和前列腺刺猬状信号基因转录。

432.52

化学式

C23H28N8O

CAS号

1271022-90-2

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

36 mg/mL (83.23 mM)

Ethanol

22 mg/mL (50.86 mM)

Water

<1 mg/mL 难溶或者不溶

BMS-911543是一种有效的、选择性JAK2小分子抑制剂，IC50为1.1 nM。

靶点

体外研究

BMS-911543在SET-2和BaF3-V617F细胞系中，具有有效的抗增殖活性（IC50分别为60 nM和70 nM）。这一活性与持续性激活的pSTAT5的活性被抑制相关。相反地，非JAK2依赖性的细胞系如A549, MDA-MB-231, MiaPaCa-2对该抑制剂的处理的敏感度显著减小。依赖于其他JAK家族成员的细胞系，包括CTLL2和被IL-3刺激的BaF3细胞对BMS-911543的抗增殖活性较弱（IC50分别为2.9和3.5 μM）。

体内研究

BMS-911543在被血小板生成素（TPO）刺激过的小鼠模型中，抑制pSTAT5的水平。这一反应属于剂量依赖型，在最高口服剂量30 mg/kg下，导致pSTAT5水平完全恢复为常态，保持18小时。在中等口服剂量10 mg/kg下，pSTAT5水平降低65%；而是用5 mg/kg的给药剂量时，pSTAT5水平下降50%，并维持8小时。观测到的pSTAT5的降低与BMS-911543的处理有关，给药剂量为5, 10 和 30 mg/kg时，AUC0-8h分别为23, 41 和 109 μM·h。在小鼠、大鼠、狗和猴中，液态的BMS-911543的绝对口服生物利用度大于50%。此外，BMS-911543的吸收并没有显著地被颗粒溶解物（混悬制剂）所影响，在大鼠中，其相对口服生物利用度（悬浮液与液态的比值）约为60%；在狗中，其相对口服生物利用度几乎为100%。

Brivanib Alaninate (BMS-582664)是BMS-540215的前体药物，是一种ATP竞争性的VEGFR2抑制剂，IC50为25 nM。

特性

BMS-540215的丙氨酸前体药物

靶点

体外研究

BMS-582664抑制VEGF和FGF刺激的HUVECs 增殖，IC50分别为40 nM 和276 nM。BMS-582664 (2 μM)作用于VEGF和 bFGF刺激的SK-HEP1细胞和 HepG-2细胞,显著抑制VEGFR-2，FGFR-1，ERK1/2和Akt的磷酸化，而 BMS-582664单独作用于未经刺激的细胞，则对ERK1/2, Akt, VEGFR-2, 和FGFR-1的磷酸化水平没有影响。BMS-582664 抑制 CYP2C19, CYP3A4(BFC) 和 CYP3A4 (BzRes)，IC50分别为2.4 μM, 0.51 μM 和 1.6 μM。BMS-582664具有高的固态稳定性（在放置干燥剂的12周期间50°C下仅有0.3％降解），在pH为6.5时也具有可观的液态稳定性。

体内研究

BMS-582664 (50 mg/kg) 处理小鼠，AUC为 136 μM×hr，Cmax 为41 μM。BMS-582664 (60 mg/kg,口服)处理小鼠，迅速被吸收，Tmax 为1小时, 半衰期 (t1/2)为 2.7小时，平均滞留时间 (MRT) 为 3.6 小时。BMS-582664 (25 mg/kg)处理大鼠，AUC为13.4 μM×hr，Cmax为6.4 μM。 BMS-582664 处理携带H3396移植瘤的无胸腺小鼠，抑制肿瘤生长，按60 mg/kg 和 90 mg/kg 剂量处理，肿瘤生长抑制率分别为85% 和 97%，这种作用存在剂量依赖性。BMS-582664按 50 mg/kg 和 100 mg/kg剂量处理携带病患衍生的移植瘤06-0606 的小鼠，抑制肿瘤生长速度分别为 55% 和13%。BMS-582664（60 mg/kg,口服）作用于携带病患衍生的移植瘤06-0606 的小鼠，显着降低肿瘤重量，促进细胞凋亡，降低微血管密度，抑制细胞增殖，并下调细胞周期调控。BMS-582664 处理携带L2987 非小细胞肺癌移植瘤的无胸腺小鼠，抑制肿瘤生长，按80 mg/kg 和 107 mg/kg 剂量处理，肿瘤生长抑制率分别为85% 和 97% ，这种作用存在剂量依赖性。BMS-582664 (100 mg/kg) 作用于两种携带移植瘤的小鼠模型，L2987 和 HCT116，抑制血管内皮细胞的新增长。

BFH772

MB3946

BMS-794833

MB3945

Ki8751

MB3995

Telatinib

MB3158

阿帕替尼甲磺酸盐

MB3992

瓦他拉尼(PTK787 ) 2HCl

MB2944

瓦特拉尼碱

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.2652 mL

11.3261 mL

22.6521 mL

5 mM

0.4530 mL

2.2652 mL

4.5304 mL

10 mM

0.2265 mL

1.1326 mL

2.2652 mL

50 mM

0.0453 mL

0.2265 mL

0.4530 mL

激酶抑制试验:
VEGFR-2, Flk-1和 FGFR-1激酶实验中, BMS-582664溶于 DMSO，使用水/10% DMSO稀释到最终DMSO浓度为2%。激酶反应包含如下：8 ng含 GST 标签的酶, 75 μg/mL 底物, 1 μM ATP, 和 0.04 μCi [γ-33P]ATP，总反应体积为50 μL (激酶 buffer:  20 mM Tris, pH 7.0, 25 μg/mL BSA, 1.5 mM MnCl2, 0.5 mM 二硫苏糖醇)。反应在27°C下开始进行60分钟，加入预冷的三氯乙酸 (TCA)终止反应，终浓度为15%。通过非线性回归分析测定激酶抑制百分数，数据表示为IC50。

细胞实验：

• Cell lines: HUVECs 细胞系
• Concentrations: 276 nM
• Incubation Time: 72 小时
• Method: 细胞按每孔2 × 103个的密度生长在IV型胶原包被的96孔板中，孔中含100μL最低生长培养基和1.0％热灭活的胎牛血清，细胞生长在37°C/ 5％CO2的环境下。24小时后, 血清调整到10%, 每孔加入不同稀释浓度的BMS-582664。48小时后, 在20μL最低生长培养基 中加入0.5 μCi [3H]胸甘，反应24 小时。实验板在中冲洗一次。除去PBS后，胰蛋白酶加入到细胞中，随后使用自动收集器收集到玻璃纤维过滤器上。使用β-计数器测量氚的渗透率，绘制剂量反应曲线测定IC50值。

动物实验：

• Animal Models: 携带H3396移植瘤的无胸腺小鼠
• Formulation: PEG 400:水(7:3)
• Dosages: 90 mg/kg
• Administration: 口服

BMY 7378是一种多靶点抑制剂，作用于α2C-adrenoceptor和α1D-adrenoceptor，pKi分别为6.54和8.2，且为混合型5-HT1A受体激动剂和拮抗剂，pKi为8.3。

靶点

体外研究

BMY7378对α2C-肾上腺素受体的选择性比其他α2-肾上腺素受体高10倍，pKi为6.54。 BMY 7378选择性作用于α1D-肾上腺素受体亚型(PKi: 仓鼠α1b-肾上腺素受体6.2，人α1b-肾上腺素受体 7.2；牛α1c-肾上腺素受体 6.1，人α1c-肾上腺素受体 6.6；大鼠α1d-肾上腺素受体8.2，人α1d-肾上腺素受体9.4)。 BMY 7378在1 nM 到30 nM浓度下在大鼠中缝背核中产生剂量依赖性抑制作用。

体内研究

BMY 7378 (pA2为8.67)作用于去甲肾上腺素引起的大鼠主动脉收缩，比yohimbine (pA2为6.62)有效100倍左右。BMY 7378 (pA2为6.48)对人体隐静脉(α2C-肾上腺素受体)中去甲肾上腺素引起的收缩响应产生拮抗作用，该作用比yohimbine (pA2为7.56)低10倍。BMY 7378剂量依赖性(0.25-5 mg/kg s.c.)降低大鼠体内8-OH-DPAT (0.75 mg/kg s.c.)诱导的不可测水平的前爪踩踏和头部摇晃。在麻醉大鼠的腹侧海马体中，通过在大鼠体内微量渗析检测，BMY 7378剂量依赖性显著减少5-HT释放。

WAY-100635 Maleate

MB3795

VUF 10166

MB3670

普卡必利

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.1814 mL

10.9070 mL

21.8141 mL

5 mM

0.4363 mL

2.1814 mL

4.3628 mL

10 mM

0.2181 mL

1.0907 mL

2.1814 mL

50 mM

0.0436 mL

0.2181 mL

0.4363 mL

Animal Models: 大鼠

• Formulation: 无菌 0.9% 氯化钠溶液
• Dosages: 0.25-5 mg/kg
• Administration: 单剂量皮下注射
  (Only for Reference)

Boceprevir是一种口服的、直接作用于hepatitis C virus (HCV) protease的抑制剂，对NS3蛋白酶的Ki值为14 nM。在治疗慢性肝炎C(genotype 1)中，常与其他抗病毒共同给药。

靶点

体外研究

NLRP3炎性体抑制剂I治疗LPS和ATP攻击后IL-1β释放明显受限。NLRP3炎性体抑制剂I不是Caspase 1抑制剂。

体内研究

小分子NLRP3炎性小分子抑制剂I，是不含环己基脲的糖醛酸苷合成的中间底物，抑制心肌细胞中NLRP3炎性小分子的形成，限制小鼠心肌缺血/再灌注后的梗死面积，不影响葡萄糖代谢。

• 细胞系：J77A·1细胞
• 浓度：400μm
• 孵育时间：30分钟
• 方法：将小鼠巨噬细胞系J774A.1细胞以5×104细胞/孔置于96孔板中，在添加10%胎牛血清的RPMI培养基中培养24小时。用大肠杆菌0111:B4 LPS(1μg/ml)预处理细胞4小时,ATP(5mM)预处理30分钟,诱导NLRP3炎症小体的形成。收集小鼠上清，用小鼠IL-1βELISA试剂盒测定IL-1β水平。为了检测16673-34-0对NLRP3炎症小体激活的抑制作用，用16673-34-0（400μM）或格列本脲（400μM）在ATP作用30分钟，以IL-1β水平作为读数。

动物实验：

• Animal Models: CD1 mice
• Formulation: DMSO
• Dosages: 100 mg/kg
• Administration: i.p.