描述

Borussertib是AKT的共价变构抑制剂，对野生型AKT的IC50值为0.8 nM，Ki值为2.2 nM。

靶点

体外

Borussertib exhibits excellent cellular activity in the nanomolar range. The EC50 values (cell viability assay) of borussertib in AN3CA, T47D, ZR-75-1, MCF-7, BT-474 and KU-19-19 cells are 191 nM, 48 nM, 5 nM, 277 nM, 373 nM and 7770 nM, respectively. Borussertib specifically binds to two non-catalytic cysteines in AKT at positions 296 and 310 by decorating allosteric ligands with electrophilic warheads at suitable positions, thus enabling the irreversible stabilization of the inactive conformation. Borussertib potently inhibits proliferation of PI3K/PTEN-mutated cell lines.

体内

Borussertib reveals a good pharmacokinetic profile with reasonable microsomal stability in human and murine microsomes. PK studies are carried out in mice (2 mg/kg intravenous; 20 mg/kg oral gavage; 20 mg/kg, intraperitoneal), Despite a rather low oral bioavailability (<5%), reaching only a maximum plasma concentration of 78 ng/mL (0.13 µM), There is a significantly higher bioavailability upon intraperitoneal administration (39.6%), with maximum plasma levels of 683 ng/mL (1.14 µM).

细胞实验

• Cell lines: Breast, bladder, pancreas, and endometrium cancer cell lines harboring genetic alterations in the PI3K/AKT and RAS/MAPK pathways
• Concentrations: 30 µM to 0.1 nM
• Incubation Time: 96 h
• Method:

— (Only for Reference)

动物实验

Animal Models: RjOrl:SWISS mice (aged 8-10 weeks)
Formulation: PBS/PEG200 (60:40) for oral and intraperitoneal administration; dissolved in DMSO for intravenous injection
Dosages: 20 mg/kg (Oral/IP); 2 mg/kg (IV)
Administration: by oral gavage/intraperitoneal/IV
(Only for Reference)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.6759 mL

8.3797 mL

16.7594 mL

5 mM

0.3352 mL

1.6759 mL

3.3519 mL

10 mM

0.1676 mL

0.8380 mL

1.6759 mL

50 mM

0.0335 mL

0.1676 mL

0.3352 mL

Bosentan Hydrate是一种内皮素(ET)受体拮抗剂，靶点有ET-A和ET-B，Ki分别为4.7 nM和95 nM。

靶点

体外研究

Bosentan竞争性拮抗[125I]标记的ET-1与人平滑肌细胞(ET-A受体)和人体胎盘素 (ET-B 受体)的特异性结合。Bosentan还可以抑制选择性的ET-B 配体与猪气管结合。离体大鼠主动脉(ET-A)中ET-1诱导的收缩以及大鼠气管中选择性ET-B激动剂sarafotoxin S6C诱导的收缩可以被Bosentan竞争性抑制(pA2分别为7.2 和6.0), 兔肠系膜上动脉中sarafotoxin S6C引起的血管内皮依赖性舒张也会被抑制(pA2= 6.7)。其它40种多肽，前列腺素类，离子以及神经递质没有明显受到 Bosentan的影响, 这表明了该药物对ET受体的特异性。

体内研究

静脉注射和口服Bosentan均能抑制大ET-1引起的升压反应，活性时间长而且没有内在的激动剂活性。Bosentan还可以抑制ET-1和sarafotoxin S6C 的降压和升压效果。药理学特性使得Bosentan成为很有潜力的药物可以用于临床血管收缩相关的疾病。 Bosentan是第一个可以口服的非多肽混合ETA/B受体拮抗剂。对于充血性心力衰竭（CHF）的大鼠用 Bosentan长期治疗可以显著提高存活率，改善血液动力学和心脏重塑。Bosentan 可以降低动脉血压，效果与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂相当。Bosentan处理的急性心肌梗死后的CHF大鼠可以降低动脉血压并对ACE 抑制剂具有累加效果。采用Bosentan急性或慢性治疗可以通过降低外周血管和肺血管阻力以及增加心输出量来改善CHF病人的全身和肺部的血液动力。

波生坦水合(标准品)

MB25595

波生坦-d4

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.7555 mL

8.7776 mL

17.5553 mL

5 mM

0.3511 mL

1.7555 mL

3.5111 mL

10 mM

0.1756 mL

0.8778 mL

1.7555 mL

50 mM

0.0351 mL

0.1756 mL

0.3511 mL

• Animal Models: 患有充血性心力衰竭的雄性Wistar大鼠
• Formulation: 5% 阿拉伯树胶，每天新鲜配制
• Dosages: 30 mg/kg, 100 mg/kg
• Administration: 口服

BPTES是一种有效的选择性Glutaminase GLS1 (KGA)抑制剂，其IC50为0.16 μM。它对谷氨酸脱氢酶的活性没有影响，对γ谷氨酰转肽酶的活性只有很微弱的抑制作用。

靶点

体外研究

BPTES抑制谷氨酰胺酶，在人肾脏细胞中IC50为0.18 μM，并通过小胶质细胞抑制谷氨酸盐，IC50为80-120 nM。含有突变型IDH1的D54细胞中，BPTES优先减慢其细胞生长。BPTES也会抑制谷氨酰胺酶活性，降低谷氨酸盐和α-KG水平，并增加糖酵解的中间产物。BPTES (10 μM)抑制衍生自LAP/MYC肿瘤的mHCC 3–4细胞的生长。BPTES也会通过阻断DNA复制，导致细胞死亡和裂解，从而抑制MYC依赖性P493细胞的生长

体内研究

在LAP/MYC小鼠中，BPTES (12.5 mg/kg, i.p.)延长存活期，而对MYC，GLS，或GLS2水平没有显著作用。在负荷P493肿瘤异种移植物的小鼠中，BPTES (200 μg/mouse, i.p.)也会抑制肿瘤细胞生长。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.9059 mL

9.5296 mL

19.0592 mL

5 mM

0.3812 mL

1.9059 mL

3.8118 mL

10 mM

0.1906 mL

0.9530 mL

1.9059 mL

50 mM

0.0381 mL

0.1906 mL

0.3812 mL

谷氨酰胺酶抑制:无细胞试验:
试验板中每孔包含2 μL测试化合物的DMSO溶液。酶在谷氨酰胺酶试验缓冲液中稀释为1 unit (肝脏)或0.8 unit (肾脏)/100 μL，并通过多支路将100 μL稀释的酶加入测定板的每孔中。将所有成分在TiterMix 100上全速摇晃1分钟混合。板在室温(RT)下预培养20分钟，使测试化合物结合到谷氨酰胺酶，50 μL谷氨酸盐溶液(在测定缓冲液中浓度为7 mM)通过多支路加入每孔。将所有成分在TiterMix 100上全速摇晃30秒，然后板在RT下培育60分钟(肝脏)或90分钟(肾脏)。为停止反应，20 μL HCl (0.3 N)通过多支路加入每孔，然后立即在TiterMix 100上摇晃30秒混合。对于定量，谷氨酸盐(通过谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺水解形成)通过第二种酶，谷氨酸脱氢酶(GDH)，被氧化为2-氧化戊二酸，并伴随烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的还原型产物。在试验溶液中NADH对硝基蓝四氮唑(NBT)的还原被吩嗪硫酸甲酯(PMS)催化，导致蓝紫色甲臜的形成。甲臜在540 nm下的吸光度与高达200 μM的谷氨酸盐浓度呈线性比例。NBT/GDH试剂(50 μL)通过多支路加入每孔，在TiterMix 100上摇晃30秒混合，板在RT下培育20分钟以允许GDH反应中颜色形成。谷氨酸盐浓度根据在SpectraMax 340上读取OD540得到的甲臜浓度测定。

细胞实验：

• Cell lines: D54 细胞
• Concentrations: —
• Incubation Time: 48小时
• Method:

细胞生长试验使用alamarBlue进行。细胞以500细胞/孔的密度接种在96孔黑色透明底板。24小时后，培养基更换为合适的培养基(DMEM与4.5 g/L，1.5 g/L 或0.1 g/L 葡萄糖，10% FBS，青霉素/链霉素，和4 mM 谷氨酸盐，包含或不包含doxycyline)。接种48小时后，加入化合物或者DMSO。每孔加入200μL体积的培养基和alamarBlue。荧光性在48小时(AOA, BPTES)使用Victor3酶标仪测量。

动物实验：

• Animal Models: LAP/MYC 小鼠
• Formulation: 包含10% DMSO的PBS
• Dosages: 12.5 mg/kg
• Administration: i.p.

描述

Branebrutinib (BMS-986195)是有效的BTK抑制剂，对BTK, TEC, BMX, TXK的IC50值分别为0.1 nM, 0.9 nM, 1.5 nM, 5 nM。

靶点

体外

In human whole blood assays, BMS-986195 potently inhibited BCR-stimulated expression of CD69 on B cells with an IC50 of 11 nM. BMS-986195 is highly selective, providing >5,000-fold selectivity for BTK over 240 kinases with only the 4 related Tec family kinases demonstrating less than 5000-fold selectivity (9 – 1,000-fold).

体内

In multi-species pharmacokinetic studies, the absolute oral bioavailability of BMS-986195 is 100% in mice, 74% in rats, 46% in cynomolgus monkeys, and 81% in dogs. The total body plasma clearance of BMS-986195 is low in all species. The steadystate volume of distribution observed is greater than the plasma volume but less than the total body water, indicative of extravascular distribution, in spite of the high protein binding (free fraction: 0.2-1.2%). Brain penetration is very low in mice, rats, and dogs (<5% of plasma concentration). Both the plasma T1/2 (i.v.) and Tmax (p.o.) values were short across species (0.46-4.3 h and 0.58-1.0 h, respectively）.

动物实验

• Animal Models: NZB/W lupus-prone mouse model
• Formulation: 80:20 PEG400:water
• Dosages: 0.2, 0.5, and 1.5 mg/kg
• Administration: by oral gavage
  (Only for Reference)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.6996 mL

13.4982 mL

26.9964 mL

5 mM

0.5399 mL

2.6996 mL

5.3993 mL

10 mM

0.2700 mL

1.3498 mL

2.6996 mL

50 mM

0.0540 mL

0.2700 mL

0.5399 mL

711.63

化学式

C33H33N3O15

CAS号

1137359-47-7

稳定性

3 years -20°C powder

2 years -80°C in solvent

100 mg/mL (140.52 mM)

Ethanol

100 mg/mL (140.52 mM)

Water

Insoluble

BRD7552 是一种转录因子PDX1诱导剂，能够增加胰岛素的表达。

靶点

体外研究

BRD7552上调原代人胰岛和导管细胞中PDX1表达，并诱导PDX1启动子中表观遗传改变，与转录激活一致。BRD7552增加 2到4倍的PDX1 mRNA水平，在5 μM浓度下具有最大作用，并且增加MAFA的表达。BRD7552增加小鼠αTC细胞中的PDX1表达，在βTC细胞中没有作用。BRD7552对PANC-1细胞的治疗引起胰岛素mRNA表达剂量依赖性增加。

Brefeldin A作用于HCT 116细胞,抑制内酯抗生素和ATPase，作用于protein transport，IC50为0.2 μM，诱导癌细胞分化和凋亡。

靶点

HCT 116 cells

IC50

0.2 μM

体外研究

Brefeldin A是一种真菌代谢产物，抑制内质网和高尔基体之间的传输，Brefeldin A导致膜蛋白分布受损。Brefeldin A处理HCT 116人结肠癌细胞，观察到形态学的变化，表示细胞分化。Brefeldin A作用于肿瘤细胞，主要通过诱导分化和凋亡而发挥其细胞毒性作用。20 μg/mL Brefeldin A处理检测条6小时，在10mM Indomethacin 和 30 μM L-NOARG存在时，完全废除Bradykinin诱导的松弛。浓度为1 nM 到 1 mM之间的 20 μg/mL Brefeldin A处理，废除Bradykinin诱导的[Ca2+]i降低。Brefeldin A作用于内皮细胞，对Bradykinin 或 Substance P诱导的[Ca2+]i 提高没有影响。Brefeldin A 不影响GTPS与myr-rARF1的自发磷脂依赖性的结合，但完全废除视网膜等渗提取物（RIE）的催化交换，2 μM Brefeldin A的半抑制浓度为2 μM。Brefeldin A 抑制多种膜转运途径。Brefeldin A作用于高尔基体膜或脑细胞质，抑制ADP-核糖基化因子特定的鸟嘌呤核苷酸交换活性。Brefeldin A完全抑制说明视网膜提取物包含ARF特定的鸟嘌呤核苷酸交换因子。Brefeldin A只部分抑制ADP-核糖基化因子（ARFs）释放的视网膜等渗提取物（RIE）催化的GTPS，即使浓度高达300 μM时。Brefeldin A诱导高尔基体与ER融合。Brefeldin A废除 CERT 抑制剂HPA-12的抑制效果。Brefeldin A处理CHO细胞，使鞘磷脂的合成提高2到3倍。除了B-CLL细胞，Brefeldin A还造成多发性骨髓瘤（U266，NCI-H929），JURKAT，HeLa细胞，白血病（HL60，K562，BJAB），结肠（HT-29），和前列腺，及腺样囊性瘤细胞发生凋亡。25 ng/mL Brefeldin A处理 HF4.9 和 HF28RA 细胞，完全抑制细胞生长，而要完全抑制HF1A3 细胞生长则需要高剂量的Brefeldin A (75 ng/mL) 。50-75 ng/mL Brefeldin A 处理HF1A3, HF4.9 和 HF28RA细胞，24小时内抑制细胞增殖，这种作用存在剂量依赖性，3H-胸甘的渗透几乎完全停止，50 ng/ml处理时，HF1A3, HF4.9 和 HF28RA细胞分别抑制26%, 76%, 87%，75 ng/mL处理时，HF1A3, HF4.9 和 HF28RA细胞分别抑制75%, 87%, 92%。YO-PRO 1/PI检测中，Brefeldin A诱导细胞死亡，这种作用存在剂量依赖性。

酸性蛋白酶；蛋白酶来自佐氏曲霉

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.5668 mL

17.8342 mL

35.6684 mL

5 mM

0.7134 mL

3.5668 mL

7.1337 mL

10 mM

0.3567 mL

1.7834 mL

3.5668 mL

50 mM

–

–

–

Cell lines: 人类滤泡性淋巴瘤细胞系HF1A3，HF4.9 和HF28RA

• Concentrations: 0 ng/mL-75 ng/mL
• Incubation Time: 5 天
• Method: 使用 YO-PRO 1/PI 和 SYTO16/PI 探针对细胞进行双染色，测定HF1A3, HF4.9细胞活力。为了测定细胞增殖使用0–100 ng/mL Brefeldin A 在完全培养基中处理细胞20小时，然后加入1 μCi/mL [methyl-3H]-胸甘在37°C下再处理4小时。使用 Microbeta 计数仪对渗透的放射性胸甘进行闪烁计数。为了测定Brefeldin A治疗的长期效果，细胞按初始浓度105 cells/mL接种，然后使用0-75 ng/mL Brefeldin A处理长达5天。在指定时间，移除细胞样本，通过标准台酚蓝排除法测定存活细胞数。

TESTS

SPECIFICATIONS

Appearance

White Solid

Identification

HNMR and MS

Purity(HPLC)

≥98%

584.09

化学式

C29H39ClN7O2P

CAS号

1197953-54-0

稳定性

3 years -20°C powder

43 mg/mL warmed (73.61 mM)

DMSO

1 mg/mL warmed (1.71 mM)

Water

Insoluble

Brigatinib (AP26113)是一种有效的、选择性的ALK抑制剂，IC50=0.6 nM；也是ROS1抑制剂，IC50=0.9 nM。它还能以相对较低的效力抑制FLT3、FLT3(D835Y)、EGFR。

靶点

体外研究

除了ALK, IGF1R和InsR，brigatinib也能有效地抑制FLT3和ROS1，IC50分别为2.1 nM和1.9 nM。在1 μM时，brigatinib对c-Met或Ron没有显著活性。Brigatinib可克服EGFR三突变体的耐药性，这一活性依赖于ATP竞争性，对野生型EGFR的影响较小。

体内研究

Brigatinib的口服途径给药在小鼠中的药代动力学：Cmax=448 ng/mL,t1/2=5.8 h。在CD大鼠中，静脉注射3 mg/kg后，CL=0.46 L/(h·kg), t1/2=4.8 h, Vss=7.8 L/kg；而口服10 mg/kg时，Cmax=305 ng/mL, tmax=4 h, t1/2=3.4 h， F%=52。Brigatinib具有浓度依赖性的抗肿瘤活性。在PC9三突变移植瘤模型中，Brigatinib具有生长抑制作用，当其与anti-EGFR抗体一起结合使用时，能在体内外增强功效。

• Cell lines: U937细胞, Karpas-299细胞, H3122细胞
• Concentrations: —
• Incubation Time: 72 h
• Method:

将细胞用抑制剂处理72小时，检测细胞生长情况，确定IC50值。

动物实验：

• Animal Models: 雌性CD大鼠
• Formulation: —
• Dosages: 10 mg/kg(p.o); 2 mg/kg(i.v)
• Administration: p.o, i.v

BRL-54443是一种5-HT1E和5-HT1F受体激动剂，pKi分别为8.7和9.25，对5-HT1A， 5-HT1B， 5-HT1D受体具有弱的结合亲和力。

靶点

体外研究

BRL54443对5-HT2A受体具有可测量的亲和力。BRL 54443诱导收缩，−logEC50 为6.52。BRL 54443引起的收缩可能通过刺激5-HT5-HT2A受体介导。

体内研究

相对于盐水，BRL54443诱导直接的剂量依赖性最大胃体积增加。

LY310762

MB3672

BMY 7378

MB3671

SB742457

MB3670

普卡必利

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

4.3420 mL

21.7099 mL

43.4197 mL

5 mM

0.8684 mL

4.3420 mL

8.6839 mL

10 mM

0.4342 mL

2.1710 mL

4.3420 mL

50 mM

0.0868 mL

0.4342 mL

0.8684 mL

Animal Models: 成年雄性猫

• Formulation: 包含1当量2,3-酒石酸+0.9% NaCl的蒸馏水
• Dosages: 3 μg/kg-30 mg/kg
• Administration: s.c.