Thiotepa(Thioplex)是一种用于治疗癌症的烷化剂。

靶点

DNA  Alkylator

体外研究

Thio-TEPA在大鼠肝切片孵育中表现出烷化活性。 Thio-TEPA不影响大鼠肝切片的活力，并且在所有剂量为2,5,10mM时不会在切片中累积。

体内研究

全身照射(TBI)的硫代TEPA(20mg/kg，i.p.)在前10周增强供者型血液嵌合体，但不显著高于单纯TBI组。TIO-TEPA单独改善短期和长期植入小鼠。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

5.2849 mL

26.4243 mL

52.8485 mL

5 mM

1.0570 mL

5.2849 mL

10.5697 mL

10 mM

0.5285 mL

2.6424 mL

5.2849 mL

50 mM

0.1057 mL

0.5285 mL

1.0570 mL

• 通过测定细胞内钾（K+）渗漏量，研究了噻吩-TEPA对切片活力的影响。用火焰光度法测量细胞内K+，并用荧光法测定其与DNA含量的关系。加入浓度为1、2、5和10mM的硫代TEPA，将切片孵育6、12和24小时，并将结果与无药物对照组的结果进行比较。在3, 6和9小时孵育在三个最高浓度下，测量培养基和切片中的噻吩TEPA。以Krebs-HEPES缓冲液为切片缓冲液，以Waymouth的MB 752/1培养基为培养基，辅以10μg庆大霉素。

动物实验

• 小鼠
• 雄性C57BL/6JICO小鼠，19周龄，25至30克，被用作受体。分别以先天性C57BL/6J-Gpi-1a/Gpi-1a(B6-Gpi-1a)和BALB.B10LiLa(Gpi-1a)小鼠作为同基因和异基因供体骨髓的来源。后者的组合是H-2兼容（均为H-2B），但在一些次要组织相容性位点上不匹配。硫代TEPA溶于PBS并在20丸/千克的单丸中注射I.P.初步中试实验证实，当较高剂量导致致命的胃肠道毒性时，这接近最大耐受剂量。环磷酰胺（CY）在PBS中溶解，并在200毫克/公斤的单一剂量给药。全身照射用137Csγ射线照射装置，剂量为87 cGy/min，剂量为5 Gy。在硫代TEPA治疗后，将小鼠维持在新霉素（3.5g/L无菌饮用水）上2周，以尽量减少通过肠道毒性引起的内毒素血症的可能问题。

THZ1 是有效，选择性的共价 CDK7 抑制剂，IC50 为 3.2 nM。

靶点

IC50: 3.2 nM (CDK7)

体外研究

THZ1抑制Jurkat细胞和Loucy细胞，IC50分别为50 nM和0.55 nM。 THZ1显示体外CDK7的时间依赖性抑制和细胞内CDK7的共价结合。 THZ1（9,27,83,250,750和2500nM）抑制CDK12，但与CDK7相比浓度更高。 THZ1（1μM）不可逆地抑制RNAPII CTD和CAK磷酸化。 THZ1（2.5μM）通过共价靶向位于Hela S3细胞中CDK7激酶结构域外的独特半胱氨酸，不可逆地抑制RNAPII CTD磷酸化。 THZ1（250nM）导致细胞增殖减少和细胞凋亡指数增加，同时抗凋亡蛋白减少，最显着的是T-ALL细胞系中的MCL-1和XIAP。 低剂量THZ1（50nM）治疗引起食管鳞状细胞癌（OSCC）中许多致癌转录物的选择性抑制。 所有基因型不同的人（hSCLC）细胞系对THZ1表现出高度敏感性，IC50在5-20nM范围内。

体内研究

THZ1（10 mg / kg）显示有效杀死原发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞和抗原发性TALL细胞的抗增殖活性，并在体内对抗人T-ALL异种移植物.THZ1（10 mg / kg，ip）完全抑制 食管鳞状细胞癌肿瘤在体内生长而不丧失体重或其他常见的毒性作用。 THZ1（10mg / kg，i.v。）抑制人MYCN-扩增的NB小鼠模型中的肿瘤生长，并且没有毒性。

BS-181 HCl

MB4025

PHA-793887

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.7666 mL

8.8331 mL

17.6663 mL

5 mM

0.3533 mL

1.7666 mL

3.5333 mL

10 mM

0.1767 mL

0.8833 mL

1.7666 mL

对于免疫沉淀来自HCT116的flag-cdk7蛋白或来自293a细胞溶解物的flag-cdk12后的激酶分析，细胞首先在37°C下用thz1、thz1-r或dmso处理4小时。然后在50 mM Tris-HCl ph 8.0、150 mM NaCl、1%NP-40、5 mM EDTA和蛋白酶/磷酸酶混合液中通过溶解获得细胞。外源性CDK7或CDK12蛋白通过标记抗体结合琼脂糖珠从细胞溶解液中免疫沉淀。沉淀蛋白用溶解缓冲液洗涤6次，然后用激酶缓冲液（40 mM hepes pH7.5，150 mM nacl，10 mM mgCl2，5%甘油）洗涤2次，并在30℃下以1μg RNAPII（RPB1）大亚单位为底物，25μm atp和10μci 32p atp进行体外激酶测定45分钟。用重组cdk7/tfiiih/mat1进行激酶测定，方法如上所述，每次反应使用25 ng的cak复合物。对于设计用于测试CDK7激酶活性的时间依赖性失活的激酶分析，在接受激酶分析条件前，在30°C的无ATP的激酶缓冲液中，用指定浓度的THZ1、THZ1-R或DMSO预培养4小时。

细胞实验

Jurkat、Loucy、KOPTK1和DND-41细胞系在384孔板中以15%的浓度与5%胎牛血清和青霉素/链霉素共混培养。细胞经THZ1(2、10、50、250、1250和6250 nM)或DMSO处理72小时后，用resazurin测定细胞活力。

动物实验 

THZ1在10%二甲基亚砜和5%葡萄糖水中制备。 
小鼠 
将32只NOD-SCIDIL2Rcγnull（NSG）9周龄雌性小鼠分成基于平均BLI的治疗组，如下：THZ1 10mg / kg qD，THZ1 10mg / kg BID和载体（D5W中10％DMSO） BID（所有组n = 10）。排除两只小鼠，一只具有最高，一只具有最低的BLI。所有治疗均通过侧尾静脉中的IV注射以3.3μL/ g（非盲）的体积施用。每3-5天对小鼠进行成像和称重。将小鼠治疗四周，并在最后一天对小鼠进行成像，给药并在给药后约5-6小时处死。处死后，在EDTA管中通过心脏穿刺收集血液;处理一部分（300μL）用于等离子体。从每只小鼠收集肝脏和脾脏组织，每个样品的一半快速冷冻，每个样品的一半固定。处理血浆和肝脏样品用于THZ1的药代动力学分析。将脾组织匀浆并裂解并处理以用于THZ1靶接合的药效学分析。

描述

THZ531是CDK12和CDK13的选择性抑制剂，IC50值分别为158 nM和69 nM。

IC50 & Target

体外

THZ531 treatment leads to a dramatic and irreversible decrease in Jurkat cell proliferation with an IC50 of 50 nM. THZ531 induces apoptosis in a dose- and time-dependent manner with low doses (<350 nM) leading to slow onset of apoptosis over several cell doublings, while doses exceeding 350 nM induce rapid apoptosis which may result from a combination of on- and off- target effects. THZ531 reduces Pol II CTD Ser2 phosphorylation (pSer2) in a concentration-dependent manner.

1 mg

5 mg

10 mg

 mM

1.7919 mL

8.9594 mL

17.9189 mL

5 mM

0.3584 mL

1.7919 mL

3.5838 mL

10 mM

0.1792 mL

0.8959 mL

1.7919 mL

50 mM

0.0358 mL

0.1792 mL

0.3584 mL

Tianeptine 是一种抗抑郁药，可作为μ-阿片受体的非典型激动剂，对δ-和κ-阿片受体具有临床上可忽略不计的作用。

靶点

体外研究

Tianeptine 调节glutamatergic传播。它能恢复应激诱导的海马神经元树突树枝化的减少，逆转应激诱导的海马和前额皮质兴奋突触长期电位增强的抑制。天普汀是一种血清素再吸收促进剂，具有抗抑郁作用。

体内研究

在临床前研究, tianeptine 在许多与抑郁、焦虑等应激相关疾病相关的行为模型中具有有益的作用。

噻奈普汀酸;噻奈普汀(标准品)

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.2886 mL

11.4430 mL

22.8859 mL

5 mM

0.4577 mL

2.2886 mL

4.5772 mL

10 mM

0.2289 mL

1.1443 mL

2.2886 mL

50 mM

0.0458 mL

0.2289 mL

0.4577 mL

• Animal Models: Adult male Sprague-Dawley rats
• Formulation: 0.9% saline
• Dosages: 10 mg/kg
• Administration: i.p.

Tianeptine sodium是一种选择性5-羟色胺再摄取增强剂（SSRE），用于治疗重度抑郁发作。

靶点

5-HT

体内研究

在非应激大鼠中，Tianeptine治疗可防止在CMS诱导的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）mRNA水平在dBNST中的增加，并减少促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）在dBNST中的mRNA水平。在压力避免对照组以及CMS暴露大鼠中，Tianeptine治疗显著降低腹侧BNST和CEA的CRF mRNA水平。在在麻醉大鼠杏仁核的基底外侧核（BLA）中，Tianeptine阻断CA1区中应激诱导的PB增强作用，而不会影响LTP的应激诱导的增强。在麻醉大鼠杏仁核，海马和LTP中，Tianeptine在非胁迫条件下施用增强的PB增强。在大鼠中，Tianeptine减弱peripheral诱导，而不是中央，LPS或IL-1β诱导的病态行为的行为迹象。在大鼠中，Tianeptine导致NMDA受体来AMPA/红藻氨酸盐受体介导的电流的振幅比的归一化比例并防止应激诱导的NMDA-EPSCS失活的衰减。无论是在对照和应激的动物中，在大鼠颞皮层和海马齿状回中，Tianeptine显著降低细胞凋亡，但对非洲之角安蒙斯没有影响。仅在伏隔核中，Tianeptine（2.5 毫克/千克，腹腔注射）增加细胞外的多巴胺。在两个伏隔核和纹状体中，Tianeptine显著提高羟基苯乙酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）的细胞外浓度。

噻奈普汀酸;噻奈普汀(标准品)

MB3536

噻奈普汀酸;噻奈普汀

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.1790 mL

10.8949 mL

21.7898 mL

5 mM

0.4358 mL

2.1790 mL

4.3580 mL

10 mM

0.2179 mL

1.0895 mL

2.1790 mL

50 mM

0.0436 mL

0.2179 mL

0.4358 mL

TIC10 Analogue是一种TIC10的类似物，其抑制Akt和ERK活性，通过FoxO3a诱导TRAIL，具有优越的耐药性，可以穿透血脑屏障，具有超强的稳定性，和改善的药代动力学。Phase 1/2。

靶点

Akt 、ERK 

体外研究

TIC10导致TRAIL mRNA增加，这种作用存在剂量依赖性，诱导TRAIL蛋白按p53非依赖性的方式定位在一些肿瘤细胞系的细胞表面。TIC10在体外对多种恶性肿瘤具有广谱活性，并诱导sub-G1 DNA含量增加，说明TRAIL敏感的HCT116 p53−/−细胞发生细胞死亡，但是按同等剂量处理正常的成纤维细胞，不改变细胞周期谱。TIC10降低了肿瘤细胞系的克隆存活。TIC10增加肿瘤细胞中sub-G1 DNA的百分比，这种作用存在p53非依赖性 和Bax依赖性。TIC10诱导TRAIL上调，这种作用是Foxo3a依赖性的，也上调TRAIL死亡受体DR5，这可能使一些抗TRAIL的肿瘤细胞致敏。TIC10使激酶Akt和细胞外信号调节的激酶（ERK）失活，导致Foxo3a易位到细胞核中，结合到TRAIL启动子上， 上调基因转录。TIC10是一种有效的抗肿瘤治疗剂，作用于肿瘤细胞及其微环境，提高内源性肿瘤抑制剂TRAIL的浓度。

体内研究

TIC10和TRAIL处理HCT116 p53−/−移植瘤，导致肿瘤衰退。TIC10也诱导MDA-MB-231人类三阴性乳腺癌移植瘤衰退，而TRAIL处理，使肿瘤增长。TIC10处理DLD-1结肠癌移植瘤，处理一周后诱导肿瘤生长停滞，而TRAIL单剂量处理肿瘤后，导致肿瘤增长。TIC10单剂量处理SW480移植瘤，诱导肿瘤持续衰退，腹腔处理或口服处理具有同等效果，说明TIC10具有良好的口服生物利用度。TIC10通过TRAIL介导的直接和旁观者效应，造成肿瘤特异性细胞死亡。TIC10作用于人多形性胶质母细胞瘤，是一种有效的抗肿瘤剂。

SC79

MB3650

A-674563

MB10631

AKT蛋白激酶底物

MB10630

Akt蛋白激酶特殊底物肽

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.5874 mL

12.9369 mL

25.8739 mL

5 mM

0.5175 mL

2.5874 mL

5.1748 mL

10 mM

0.2587 mL

1.2937 mL

2.5874 mL

50 mM

–

–

–

Animal Models: 雌性nu/nu裸鼠

• Formulation: DMSO
• Dosages: 25, 50, 100 mg/kg
• Administration: 腹腔处理/口服处理