465.51

化学式

C26H23N7O2

CAS号

1420477-60-6

稳定性

3 years -20°C powder

Acalabrutinib(ACP-196)是选择性的第二代BTK抑制剂，抑制B细胞表面原抗体信号通路的激活。它具有很好的靶标特异性，对BTK的选择性比对其他TEC激酶家族成员如ITK、TXK、BMK和TEC的选择性高323-, 94-, 19-, 9-倍。对EGFR没有活性。

靶点

体外研究

在初级人源慢性淋巴细胞白血病细胞的体外信号检测中，Acalabrutinib抑制下游靶标ERK、IKB、AKT的酪氨酸磷酸化。在9种与BTK半胱氨酸所在位置一致的激酶中，Acalabrutinib对BTK的选择性高于对其他激酶。Acalabrutinib不抑制EGFR、ITK和TEC，对EGFR在Y1068和Y1173位点的磷酸化没有影响。相对于ibrutinib，Acalabrutinib具有更高的IC50值，并几乎对 ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC以及YES1的激酶活性没有抑制作用。

体内研究

对小鼠进行ACP-196的口服处理，在CD19+脾细胞中抑制了anti-IgM诱导的CD86表达,此抑制作用为剂量依赖性，ED50为0.34 mg/kg。在处理后3h，ACP-196抑制了>90%的CD86表达水平

93 mg/mL (199.78 mM)

Ethanol

93 mg/mL (199.78 mM)

Water

Insoluble

• Animal Models: 犬类
• Formulation: —
• Dosages: 2.5, 5, 10 mg/kg.
• Administration: 口服

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.1482 mL

10.7409 mL

21.4818 mL

5 mM

0.4296 mL

2.1482 mL

4.2964 mL

10 mM

0.2148 mL

1.0741 mL

2.1482 mL

50 mM

0.0430 mL

0.2148 mL

0.4296 mL

Acemetacin是一种非甾体类抗炎药，是吲哚美辛的乙醇酸酯，是一种环加氧酶抑制剂。

靶点

COX

体外研究

在胃黏膜孵化过程中，Acemetacin引起浓度依赖的PGE积累抑制不如indomethacin有效。Acemetacin也比indomethacin在减少胃6-酮-PGF1α和血栓素B2的效力低。Acemetacin可能施加独立于转化为吲哚美辛的影响，鉴于这两种药物对LTB（4）生产的不同影响。在临床前和临床试验中，Acemetacin是indomethacin的前体药物，表现出的更好的胃耐受性。Acemetacin依次涉及一氧化氮（NO）或K +通道路径，这赋予其抗伤害作用。 Acemetacin表现出通过PG合成的抑制的抗炎作用。在发炎的滑膜组织中，Acemetacin在高浓度10 μM时阻止PGE2的释放。Acemetacin在体外抑制关节滑膜释放前列腺素E2。

体内研究

预先给予COX-2和一氧化氮合酶的抑制剂，尽管显着地抑制COX活性显著少，Acemetacin比indomethacin对大鼠的胃和肠损伤小。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.4049 mL

12.0244 mL

24.0489 mL

5 mM

0.4810 mL

2.4049 mL

4.8098 mL

10 mM

0.2405 mL

1.2024 mL

2.4049 mL

50 mM

0.0481 mL

0.2405 mL

0.4810 mL

TESTS

SPECIFICATIONS

Appearance

Light Yellow powder

Solubility

50mg/ml DMSO,clear

M.P

149~152℃

UV Max

λmax=319±1nm

UV Mix

λmix=302±1nm

Purity (HPLC)

>98%

Acetylcholine iodide是一种存在于肌肉神经接点、自主神经节、副交感效应连接处以及中枢神经系统很多地方的神经递质。

体外研究

Acetylcholine iodide (Ach)以剂量依赖性方式刺激SBC3细胞的细胞增殖、粘附、向纤连蛋白的迁移。ACh通过下调p38-MAPK的磷酸化和增强钙蛋白酶抑素的表达以减轻TNF-α诱导的钙蛋白酶的激活。通过毒蕈硷ACh受体(MAChR)和抗氧化系统的激活，Ach引起抗凋亡反应。在H9c2细胞中,ACh能增强细胞活力、减少TNF-α诱导的凋亡。

体内研究

Acetylcholine能够抑制促炎细胞因子的释放，保护心肌细胞免受损伤。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

3.6615 mL

18.3076 mL

36.6153 mL

5 mM

0.7323 mL

3.6615 mL

7.3231 mL

10 mM

0.3662 mL

1.8308 mL

3.6615 mL

50 mM

0.0732 mL

0.3662 mL

0.7323 mL

Cell lines: SBC3,人类SCLC细胞系
Concentrations: 1, 10, 100 μM
Incubation Time: 24, 48 或 72 h
Method: 将SBC3细胞以2000个细胞/孔的密度接种于96孔板，于包含10%（v/v）FCS的RPMI1640培养基中培养24小时。将培养基移除，更换为含1%(v/v)的100 μl RPMI1640。细胞在无血清的培养基中孵育24小时，使细胞周期同步化。然后加入100 μl无血清的含angonist/antagonist的培养基，在Ach处理30分钟前加入antagonist。与此同时，复制版中的细胞用无血清培养基处理，进行MTT试验来检测加入angonist/antagonist之前的活细胞数目。在加药处理24、48、72小时后，剩下的细胞同样地使用MTT检验agonist/antagonist处理后的活细胞数目。

动物实验

Animal Models: albino雌性大鼠
Formulation: 生理盐水
Dosages: 25 或 50 mg/kg
Administration: 皮下注射

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

6.4885 mL

32.4423 mL

64.8845 mL

5 mM

1.2977 mL

6.4885 mL

12.9769 mL

10 mM

0.6488 mL

3.2442 mL

6.4885 mL

50 mM

0.1298 mL

0.6488 mL

1.2977 mL

Aclidinium Bromide与人源毒蕈碱受体AChR M1， M2， M3， M4和M5结合，Ki值分别为0.1 nM， 0.14 nM， 0.14 nM， 0.21 nM和0.16 nM。

特性

近似等效于Tiotropium，对毒蕈碱受体亚型比Ipratropium有效8-16倍。

靶点

体外研究

[3H]Aclidinium与M2的同质受体结合，Kd为0.34 nM，Bmax为3.13 pmol/mg，与M3结合，Kd为0.34 nM，Bmax为3.13 pmol/mg。 Aclidinium (< 100 nM)剂量依赖性抑制乙酰胆碱诱导的离体豚鼠气管的收缩。在离体的豚鼠气管中，Aclidinium显示出起始作用，t1/2为6.8分钟，tmax为35.9分钟。 Aclidinium在所有物种的血浆样品中是水解的，37℃下，在大鼠，豚鼠，狗和人的血浆中，表观半衰期分别为11.7 分钟，38.3 分钟，1.8 分钟和2.4 分钟。 在人支气管成纤维细胞中，Aclidinium (0.1 μM)抑制乙酰胆碱和TGF-β1诱导的Ⅰ型胶原上调，并抑制α-SMA mRNA和蛋白质表达。在人支气管成纤维细胞中，Aclidinium (0.1 μM)抑制TGF-β1诱导的ChAT表达上调。在人支气管成纤维细胞中，Aclidinium (0.1 μM)抑制乙酰胆碱和TGF-β1诱导的ERK1/2磷酸化作用和RhoA-GTP形成的增加。在人肺成纤维细胞中，Aclidinium预处理防止M1和M3的上调，但不影响乙酰胆碱或TGF-β1诱导的M2下调。在人肺成纤维细胞中，Aclidinium (0.1 μM)剂量依赖性抑制TGF-β1和乙酰胆碱诱导的细胞增殖。

体内研究

在麻醉的豚鼠体内，乙酰胆碱诱导的支气管收缩模型中，Aclidinium显示出起始作用，IC50 (95% CI)为140微克/毫升， tmax为30分钟。在有意识的比格犬体内，Aclidinium (500 微克/千克)给药1小时后诱导心率最大增加55%。在麻醉的豚鼠体内，超过120分钟的研究期间，Aclidinium (1 毫克/毫升)产生一个有效持久的气管保护作用(72%–88.4%)。

奥替溴铵

MB1620

罗库溴铵

MB4265

富马酸非索罗定

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.7713 mL

8.8566 mL

17.7132 mL

5 mM

0.3543 mL

1.7713 mL

3.5426 mL

10 mM

0.1771 mL

0.8857 mL

1.7713 mL

50 mM

0.0354 mL

0.1771 mL

0.3543 mL

亲和力测试:
[3H]NMS 与表达人毒蕈碱受体亚型之一的细胞膜制剂结合，Aclidinium对不同人毒蕈碱受体亚型在平衡时的亲和力，通过其置换[3H]NMS的能力测定。对M1，M2，M3，M4，和M5受体膜制剂的蛋白质浓度分别为8.1微克/孔，10.0微克/孔，4.9微克/孔，4.5微克/孔，以及5.0微克/孔。对不同毒蕈碱受体亚型，这些测试在[3H]NMS浓度近似等于放射性配体解离常数(Kd)下进行。[3H]NMS的浓度，对M1和M4的测试为0.3 nM，对M2，M3，和M5的测试为1 nM。重复测定两份一系列拮抗剂浓度(10−14到10−5 M)以得到竞争曲线。非特异性结合在阿托品(1 μM)存在下测定。试验试剂溶解在测试结合缓冲液中(含有钙和镁的磷酸盐缓冲盐溶液)，总体积为200微升。室温下在96孔微量滴定板中培育2小时或6小时 (M1–M4和 M5，分别)，以确保达到平衡，将150微升等份反应液转移到GF/C滤板，用含有0.05%聚乙烯亚胺的清洗缓冲液(50 mM Tris，100 mM NaCl，pH 7.4)预处理1小时。结合的和游离的[3H]NMS通过快速真空过滤分离，随后用冰预冷的清洗缓冲液清洗4次。在加入30微升OptiPhase Supermix前，过滤器干燥30分钟，放射性通过MicroBeta Trilux微孔板闪烁计数器定量。

细胞实验

Cell lines: 人支气管成纤维细胞

• Concentrations: 100 nM
• Incubation Time: 48小时
• Method: 人支气管成纤维细胞增殖，如先前概述，根据制造说明使用细胞增殖酶联免疫吸附测定BrdU试剂盒，由DNA合成时基于BrdU整合的比色免疫测定。细胞以3×103细胞/孔的密度接种在96孔板，并培育24小时。随后将细胞暴露在不同实验条件下。使用微孔板分光光度计定量490nm处的吸光度。增殖数据是指每孔BrdU标记的细胞DNA含量的吸光度值。刺激被表示为未处理的对照组基底生长的x倍的增殖。

动物实验

Animal Models: 比格犬

• Formulation: 气溶胶溶液
• Dosages: 500微克/千克
• Administration: 通过喷雾器给药

(+)-MK 801 maleate

MB4244

GLYX-13

MB3798

NMDA (N-甲基-D-天门冬氨酸)

ADL5859 HCl是δ-opioid receptor激动剂，Ki为0.8 nM,选择性作用于opioid receptor κ,μ,对hERG 通道具有微弱的抑制活性。

靶点

δ-阿片类受体

µ-阿片类受体

κ-阿片类受体

IC50

0.8 nM (Ki)

32 nM (Ki)

37  nM (Ki)

体外研究

在32nM和37nM Ki 条件下ADL5859独立刺激δ-阿片类受体的特异选择性比µ-或者κ-阿片类受体高1000倍。在78uM IC50条件下，ADL5859表现出对hERG通道的弱的抑制效应。ADL5859对δ-阿片类受体的EC50值是20nM

体内研究

在3 mg/kg口服的筛选条件下, ADL5859在发炎爪子实验中可以造成100%的痛觉过敏逆转现象。ADL5859在FCA痛觉过敏机制实验中的口试ED50值是1.4 mg/kg.由ADL5859造成的抗痛觉过敏现象可以被δ-阿片类受体拮抗剂（0.3 mg/kg 皮下注射纳曲吲哚）的预处理所逆转，因此证明了δ-阿片类受体参与介导反应。在大鼠强迫性游泳试验中，ADL5859(3 mg/kg口服)可以产生很强的与抗抑郁类似的作用, 可以看到大鼠停顿时间的显著下降和游泳时间的显著上升。ADL5859(3 mg/kg口服)在大鼠和狗身上的生物利用度分别是33%和66%。ADL5859可以高效的减轻炎症反应和神经疼痛，它主要通过募集由外周Nav1.8表达神经元表达的δ-阿片类受体起作用

特征

ADL5859是一个潜在的、选择性的、口服的有生物活性的阿片类兴奋剂。

阿片受体拮抗剂

MB4790

Naltrexone HCL

MB5693

盐酸纳洛酮

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.3313 mL

11.6564 mL

23.3127 mL

5 mM

0.4663 mL

2.3313 mL

4.6625 mL

10 mM

0.2331 mL

1.1656 mL

2.3313 mL

50 mM

0.0466 mL

0.2331 mL

0.4663 mL

• Cell lines: 稳定表达人κ、μ、和δ阿片类受体的中华仓鼠卵巢细胞系 (CHO)
• Concentrations: 0 nM-10 nM
• Incubation Time: 60 分钟
• Method: 从稳定表达人κ、μ、和δ阿片类受体的中华仓鼠卵巢细胞中制备细胞膜。实验缓冲液中含有，50mM Tris(羟甲基)盐酸甲胺，PH 7.8；1.0 mM 乙二醇双(β-氨乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸 (无EGTA酸)；5.0 mM MgCl2 ；10 mg/L 亮肽素,；10 mg/L 胃酶抑素 A； 200 mg/L 杆菌肽和 0.5 mg/L 抑肽酶。 用缓冲液稀释膜蛋白，用Polytron匀质化30秒后，将250μL含膜蛋白(10-80μg)的缓冲液加入到含有ADL5859和[3H]diprenorphine (0.5-1.0 nM, 25000-50000 dpm)的250μL缓冲液中。放置于96孔聚苯乙烯深孔检测板中，在室温孵育60分钟。反应通过真空过滤来终止，使用Brandel MPXR-96T 收集器让液体通过由0.5%聚乙烯亚胺和0.1%牛血清白蛋白预处理至少一个小时的GF/B滤膜。滤膜用1mL冰上预冷的50mM Tris-HCL, PH7.8溶液洗四次，然后将30μL的Microscint-20加入到每张滤纸上。每张滤纸的放射性用闪烁光谱法通过Packard TopCount 检测。[3H]Diprenorphine带有一个特定的50 Ci/mmolisused活性。[3H]Diprenorphine结合的检测值Kd对κ和μ受体是0.33nM, 对δ受体是0.26nM。受体蛋白表达水平通过Bmax值进行检测，用Scatchard法分析，κ、μ、和 受体分别是4400、4700和2100 fmol/mg蛋白。 初步实验结果表明，在洗膜过程中并没有特异性结合的损失，结合能力会在孵育过程中会达到一个平衡并能够在平衡点至少保持60分钟，并且结合能力相对于蛋白浓度呈现出一个线性规律。非特异性结合方面，检测10uM未标记的naloxone，产生的背景低于总结合数值的10%。蛋白浓度通过Bradford法进行定量。竞争性实验的数据通过非线性回归法进行处理，使用Prism软件的four-parameter equation法计算每一个竞争点，随后Ki值也通过Cheng-Prusoff equation用EC50值计算出来。

动物实验：

• Animal Models: Nav1.8-cKO 小鼠, CMV-KO 小鼠, C57BL6/J ×; SV129Pas 小鼠
• Formulation: 配制在0.5% 羟丙基甲基纤维素，含有0.1% Tween-80
• Dosages: 10 mg/kg – 300 mg/kg
• Administration: 口服