C646是一种histone acetyltransferase抑制剂，抑制p300，无细胞试验中Ki为400 nM，相比于其它乙酰转移酶，优先作用于p300。

特性

Extensively used as a pharmacologic probe in cancer cells. Potential use for prostate and lung cancers.

靶点

体外研究

C646是一种组蛋白乙酰转移酶抑制剂，抑制p300，Ki为400 nM，选择性作用于其他乙酰转移酶。10 μM C646在体外抑制86% p300。C646是传统的，可逆p300抑制剂。C646(25μM)作用于细胞，降低组蛋白 H3 和 H4 乙酰化水平，且废除TSA诱导的乙酰化。C646(20μM)作用于对雄激素敏感的阉割性前列腺癌细胞系，通过干扰AR和NF-kB通路，而诱导细胞凋亡。C646作用于小鼠细胞，抑制全部H3K4me3动态乙酰化，且局部横跨启动子和诱导基因的起始位点，从而干扰RNA聚合酶II相互作用和这些基因的激活。

体内研究

弱灭绝训练后，C646立即注入到ILPFC，增强恐惧消退记忆的整合。C646处理脊髓，衰减机械痛和热痛觉过敏，伴随着抑制COX-2表达。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.2451 mL

11.2254 mL

22.4507 mL

5 mM

0.4490 mL

2.2451 mL

4.4901 mL

10 mM

0.2245 mL

1.1225 mL

2.2451 mL

50 mM

–

–

–

放射性检测:

• 使用直接放射性测定法测定对假定的p300 HAT抑制剂的IC50值。反应在20 mM HEPES (pH 7.9)中进行，包含5 mM DTT, 80μM EDTA, 40μg/ml BSA, 100μM H4-15, 和 5 nM p300。加入在一个浓度范围内的假定抑制剂，DMSO 浓度保持不变(<5%)。反应在30°C 下温育10分钟, 然后加入1:1 12C-acetyl-CoA 和 14C-acetyl-CoA 的混合物到 20 mM，开始反应。在30°C下进行10分钟后，使用14% SDS (w/v) 淬火。所有浓度按一式两份筛选。跑胶，洗涤，干燥，暴露于PhosphorImager板上，对产生的Ac-H4-15进行量化，得到IC50值。

细胞实验

• Cell lines: C3H10T1/2
• Concentrations: ~25 μM
• Incubation Time: 1 到3小时
• Method: 在小鼠细胞中测定组蛋白乙酰化。C3H10T1/2小鼠成纤维细胞在含10% FCS的DMEM 培养基中 在37°C下含6% CO2的环境中生长。铺满培养物在含0.5% FCS 的DMEM 培养基中静置18-20小时，然后再处理。使用如下化合物处理细胞：TSA (10 ng/ml [33 nM]), C646 (25 μM), C37 (25 μM)。使用如下浓度的抗体: 总H3 (1:10000); H4K12ac (1:2500)。兔anti-H3K9ac(1:10000)抗体内部产生。通过酸提取从细胞中分离组蛋白，经SDS和酸-尿素聚丙烯酰胺凝胶电泳分离，并通过免疫印迹分析。

动物实验

• Animal Models: 小鼠
• Formulation: 10% DMSO
• Dosages: 每种情况下2×0.75 μl 注射体积, 1.5 μg, 处理 超过2分钟
• Administration: 注入 ILPFC

397.47

化学式

C19H31N3O6

CAS号

147859-80-1

稳定性

3 years -20°C powder

79 mg/mL (198.75 mM)

Water

79 mg/mL (198.75 mM)

Ethanol

79 mg/mL (198.75 mM)

CA-074 Me是可透过膜的CA-074的衍生物，是一种不可逆的cathepsin B抑制剂。

体外研究

CA-074Me在HL-60细胞和布氏锥虫的血液形式中抑制cathepsin L，但在缺少硫醇时不发挥作用。CA-074Me在细胞内酯酶的作用下转变为CA-074，因此在GSH-depleted的HL60细胞中抑制cathepsin B。CA-074，而非CA-074Me，在活细胞中选择性抑制cathespsin B。在CA074Me处理过的成肌细胞中，肌管大小、数目和诱导的融合相关的肌酸磷酸激酶活性以及肌凝蛋白重链蛋白质减少，减少程度与浓度相关。在处于分化的成肌细胞中，微摩尔浓度的CA-074Me能抑制catB活性。

体内研究

对London APP小鼠进行CA074Me给药，能够显著改善其记忆缺陷、减少脑内淀粉样斑块负荷、Aβ40和Aβ42的水平，并降低APP来源的CTFβ。在Swedish/London APP小鼠中则无此效果。在正常豚鼠的脑室内注射CA074Me会导致其脑内Aβ大量减少并抑制β分泌酶活性。

Cabotegravir (GSK744, GSK1265744)是一种长效HIV integrase抑制剂，作用于广泛的HIV亚型，抑制了HIV-1 integrase 催化的链转移反应的IC50为3 nM。

靶点

体外研究

GSK1265744抑制HIV复制，对HIV-1 Ba-L 和 NL432的EC50分别为0.22 nM和0.34-1.3 nM。GSK1265744在增殖的IM-9，U-937，MT-4，和Molt-4细胞系中产生细胞毒性，CC50分别为6.4，5.0，9.2，和13 μM。

体内研究

GSK1265744 (50 mg/kg)防止三个高剂量SHIV感染恒河猴。

BMS-707035

MB11327

人体免疫缺陷病毒整合酶抑制剂（1）

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.4670 mL

12.3350 mL

24.6700 mL

5 mM

0.4934 mL

2.4670 mL

4.9340 mL

10 mM

0.2467 mL

1.2335 mL

2.4670 mL

50 mM

0.0493 mL

0.2467 mL

0.4934 mL

体外链转移测定:
GSK1265744的抑制浓度在链转移试验中使用重组HIV IN测量。整合酶与生物素化供体DNA-链霉亲和素包被的SPA珠复合物，通过培养2 μM纯化的重组整合酶与0.66 μM生物素化供体DNA–4 mg/mL链霉亲和素包被的SPA珠在25 mM MOPS钠，pH 7.2，23 mM NaCl，和10 mM MgCl2在37℃下培养5分钟形成。这些珠子被离心，并与稀释的INSTIs在37°C下预培养60分钟。接下来，[3H]标记的靶DNA底物加入到终浓度为7 nM的底物中，链转移反应在37°C下培养25到45分钟，这允许链转移中供体DNA到放射性标记的靶DNA线性增加。信号使用Wallac MicroBeta闪烁板阅读器读取。

细胞实验：

• Cell lines: 人白血病和淋巴瘤细胞系(IM-9，U-937，MT-4，和 Molt-4)
• Concentrations: ~20 μM
• Incubation Time: —
• Method:

体外生长抑制(细胞毒性)研究使用GSK1265744在增殖的人白血病和淋巴癌细胞系(IM-9，U-937，MT-4，和Molt-4)以及刺激的和未刺激的人PBMCs中进行。作为细胞生长的替代物，ATP水平使用CellTiter-Glo荧光素酶试剂定量。

动物实验：

• Animal Models: 恒河猴
• Formulation: —
• Dosages: 50 mg/kg
• Administration: —

100 mg/mL (157.33 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

Cabozantinib malate (XL184)是Cabozantinib的苹果酸盐，是有效的VEGFR2抑制剂，IC50为0.035 nM，也抑制c-Met， Ret， Kit， Flt-1/3/4， Tie2和AXL，无细胞试验中IC50分别为1.3 nM， 4 nM， 4.6 nM， 12 nM/11.3 nM/6 nM， 14.3 nM和7 nM。

靶点

体外研究

Cabozantinib对RON和PDGFRβ具有弱的抑制活性，IC50分别为124 nM和234 nM，并且对FGFR1具有微弱的活性，IC50为5.294 μM。Cabozantinib在低浓度(0.1-0.5 μM)下足以显著抑制MPNST细胞中组成型和诱导型Met磷酸化的产生和其所得的下游信号，并且抑制HGF-诱导的MPNST细胞迁移和侵袭。在细胞因子刺激的人脐静脉内皮细胞中(HUVECs)，Cabozantinib也会显著抑制Met和VEGFR2 磷酸化作用。虽然Cabozantinib在0.1 μM下对MPNST细胞生长没有显著的作用，但是在5-10 μM下显著抑制MPNST细胞生长。

体内研究

患有自发性胰岛肿瘤的RIP-Tag2小鼠体内，Cabozantinib以30 mg/kg的剂量治疗破坏83%的肿瘤血管，减少周皮细胞和空的基底膜套，引起广泛的瘤内缺氧和大量癌细胞凋亡，并且在药物戒断后肿瘤血管重新生长，与XL999相比，更显著地阻断VEGFR，而不阻断c-Met，导致血管分布仅减少43%，表明VEGFR的并发抑制和其它功能相关的受体酪氨酸激酶(RTK)放大了血管生成的抑制作用。Cabozantinib也会减少原发性肿瘤的侵袭，并减少转移。在SCID 小鼠中，Cabozantinib在30 mg/kg/day下显著废除人MPNST异种移植物的生长和转移。Cabozantinib给药剂量依赖性抑制肿瘤在乳腺癌，肺癌，以及神经胶质瘤肿瘤模型中的生长，这与减少的肿瘤和内皮细胞增殖以及增加的细胞凋亡相关。在负荷MDA-MB-231肿瘤的小鼠和C6肿瘤的大鼠体内，Cabozantinib分别以100 mg/kg和10 mg/kg单剂量口服给药足以诱导持续的肿瘤生长抑制。

Cabozantinib (XL184, BMS-907351)是一种有效的VEGFR2抑制剂，在无细胞试验中IC50为0.035 nM，也能有效抑制c-Met、 Ret、 Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，IC50分别为1.3 nM，4 nM，4.6 nM，12 nM/11.3 nM/6 nM，14.3 nM 和 7 nM。

靶点

体外研究

XL184是多种受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，尤其抑制c-Met 和VEGFR2。XL-184也有效作用于Ret, Kit, FLT1, FLT3, FLT4, Tie2, 和 AXL ， IC50分别为 4 nM, 4.6 nM, 12 nM, 11.3 nM, 6 nM, 14.3 nM, 和7 nM。XL184微弱抑制 RON 和PDGFR-β，IC50分别为 124 nM和 234 nM,而对FGFR1则几乎没有抑制活性，IC50 为5.294 μM。XL184低浓度(0.1-0.5 μM) 时处理MPNST细胞，也显著抑制组成型和诱导型Met磷酸化及其下游信号，且抑制 HGF诱导的MPNST细胞迁移和侵袭。XL184作用于细胞因子刺激的人脐静脉内皮细胞（HUVECs），也显著抑制Met和VEGFR2磷酸化。虽然XL184浓度为0.1 μM时不能抑制MPNST细胞生长，但是浓度为5-10 μM 时则能显著抑制MPNST细胞生长。

体内研究

XL184按 30 mg/kg 剂量处理携带自发胰岛细胞瘤的RIP-Tag2 小鼠，扰乱 83%肿瘤血管, 降低周细胞和空基底膜袖，引起广泛瘤内缺氧和广泛的肿瘤细胞凋亡，且停药后延缓肿瘤血管再生长，与XL999相比更显著抑制VEGFR而不是c-Met，导致血管降低43％，说明抑制VEGFR，也抑制放大抑制血管新生的其他功能相关的受体酪氨酸激酶（RTK）。XL184也降低原发肿瘤的侵袭和减少转移。XL184 每天按30 mg/kg剂量处理SCID小鼠，显著废除人 MPNST移植瘤生长和转移。XL184 处理乳腺癌，肺癌胶质瘤模型，抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，降低肿瘤和内皮细胞增殖，促进凋亡。XL184按100 mg/kg 和 10 mg/kg剂量分别单独处理携带MDA-MB-231肿瘤的小鼠和携带C6肿瘤的大鼠，持续抑制肿瘤生长。

BFH772

MB3946

BMS-794833

MB2026

BMS582664

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

1.9940 mL

9.9699 mL

19.9398 mL

5 mM

0.3988 mL

1.9940 mL

3.9880 mL

10 mM

0.1994 mL

0.9970 mL

1.9940 mL

50 mM

0.0399 mL

0.1994 mL

0.3988 mL

• Cell lines: ST88-14, STS26T, 和MPNST724
• Concentrations: 溶于DMSO,终浓度~10 μM
• Incubation Time: 48小时
• Method: 使用不同浓度XL184处理细胞48小时。通过MTS实验使用CellTiter96 Aqueous 非放射性细胞增殖实验试剂盒测定细胞生长。然后在 490 nm处测定吸光值。

动物实验

• Animal Models: 携带自发胰岛肿瘤的RIP-TAG2转基因小鼠。
• Formulation: 悬浮在5 mg/mL的无菌生理盐水或水中
• Dosages: ~60 mg/kg
• Administration: 口服饲喂

CaCCinh-A01 是 TMEM16A 和钙激活氯化物通道 (CaCC) 的抑制剂，IC50 值分别为 2.1 和 10 μM。

靶点

IC50: 2.1 μM (TMEM16A), 10 μM (CaCC)

体外研究

30μm的Caccinh-a01和100μm的鞣酸对ATP刺激后的Cacc电流有强烈的抑制作用。钙依赖性氯化物电流分别减少38±14、66±10和91±1%，分别减少0.1、1和10μm Caccinh-a01。在10μm Caccinh-a01和30μm Caccinh-a01下，ATP诱导的短路电流分别降低了38±7%和78±3%。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.8783 mL

14.3914 mL

28.7828 mL

5 mM

0.5757 mL

2.8783 mL

5.7566 mL

10 mM

0.2878 mL

1.4391 mL

2.8783 mL

50 mM

–

–

–

96孔板的每个孔用PBS（200μl/洗）清洗三次，留下50μl PBS。将试验化合物（包括Caccinh-a01）（0.5μl）以25μm最终浓度添加到每个孔中。10分钟后，将96孔板转移到读板器进行荧光分析。通过连续记录荧光（400 m s/点）2 s（基线），对每口井分别进行TMEM16A介导的i-流入量的分析，然后加入50μl含有200μm ATP的140 m m i-溶液。采用非线性回归方法，从荧光数据中计算出I-流入的初始速率。

将卡泊三醇溶解在DMSO中并储存，然后在使用前用适当的培养基稀释。
正常人表皮角质形成细胞（NHEK）在无血清角质形成细胞生长培养基Epilife中生长，并在所有实验中在第三代使用。 实验前48小时省略生长补充剂。 作为对照，将IL-17A和IL-22加入或不加入细胞中。 用IL-17A（200ng / mL）和/或IL-22（200ng / mL）刺激培养的NHEK细胞，然后在0.2-40nM存在或不存在Calcipotriol的情况下共孵育以测试其调节作用。 3天后收获细胞并进行实时定量PCR（qPCR）。 还收集培养物上清液并在-80℃冷冻直至用于ELISA。

动物实验

卡泊三醇用蒸馏水（1：4混合物：水）稀释5倍（小鼠）
小鼠
使用160只雌性SKH-1无毛小鼠（6-7周龄）。在UV处理后，将没有肿瘤的小鼠随机分成五组，四个化学预防组（双氯芬酸加DFMO;双氯芬酸加卡泊三醇; DFMO加骨化三醇;和双氯芬酸加DFMO加卡泊三醇）和一个安慰剂组（皮肤洗剂）。本研究中使用的安慰剂组与早期研究中使用的相同。每天一次，每周五天，用测试混合物处理小鼠，共17周。将测试混合物局部施用于小鼠的背部表面。用移液管施加10微升，然后将混合物摩擦到皮肤上。这相当于治疗中每种活性物质的以下剂量：双氯芬酸100μg/周（未稀释30 mg / g），骨化三醇0.166μg/周（未稀释50μg/ g），二氟甲基鸟氨酸463.3μg/周（ DFMO）（未稀释139mg / g）。

Calcitriol作为vitamin D的激素活性形式，是一种非选择性vitamin D receptor的激活剂，对vitamin D receptor的结合亲和力(IC50=0.4 nM)是选择性VDRA paricalcitol的10倍以上。

靶点

vitamin D receptor(Cell-free assay)

体外研究

Calcitriol是PHA诱导的淋巴细胞增殖的有效抑制剂，在培养72小时后抑制70％氚标记的胸腺嘧啶核苷掺入。Calcitriol以浓度依赖性方式抑制PHA刺激的外周血单核细胞中白细胞介素-2（IL-2）的生产。Calcitriol通过从内质网和肌醇1,4，5-三磷酸肌醇和甘油二酯的形成动员钙，在5秒内增加细胞内钙离子浓度。Calcitriol能抑制人前列腺腺癌细胞增殖，促进人前列腺腺癌细胞的分化。Calcitriol选择性降低IV型胶原酶（MMP-2和MMP-9）的分泌水平。在鳞状细胞癌和前列腺癌中，Calcitriol具有抗增殖活性，并增强基于铂的药物的抗肿瘤活性。在小鼠鳞状细胞癌和PC-3细胞中，Calcitriol比paclitaxel有更强的作用，降低降低克隆存活。 Calcitriol是在多种恶性细胞类型的一种有效的抗增殖剂。Calcitriol通过一下方面发挥作用，增加G0/G1期阻滞，诱导细胞凋亡和分化，生长因子受体的表达的调节。Calcitriol促进许多细胞毒性剂的抗肿瘤作用和抑制能肿瘤细胞的侵袭性和形成新血管。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.4002mL

12.0008mL

24.0015mL

5 mM

0.4800mL

2.4002mL

4.8003mL

10 mM

0.2400mL

1.2001mL

2.4002mL

50 mM

0.0480mL

0.2400mL

0.4800mL